Reimpresión
Vigilancia epidemiológica prospectiva de la enfermedad neumocócica invasora y de la neumonía en niños de San José, Costa Rica
Prospective epidemiologic surveillance of invasive pneumococcal disease and pneumonia in children in San José, Costa Rica
Adriano Arguedas:1*,2*, Investigador Principal, Arturo Abdelnour:1 Subinvestigador Coordinador general, Carolina Soley:1 Coordinadora Equipo Regulatorio, Elias Jimenez:1 Subinvestigador, Ana Laura Jimenez:3* Subinvestigador, Darmendra Ramcharran4*,1 Epidemiólogo, Nurith Porat:5* Subinvestigador,Ron Dagan:5 Subinvestigador, Sharon Gray:6* Manejo Clínico en Pfizer, Gail L. Rodgers:6 Manejo Clínico en Pfizer
*Dirección para correspondencia: ]]>
Resumen
Justificación y objetivo: Streptococcus pneumoniae es globalmente la primera causa de muertes inmunoprevenibles en niños menores de 5 años.
Métodos: entre 2007 y 2009 se realizó una vigilancia prospectiva con base poblacional en niños de 28 días a 36 meses en San José, Costa Rica. Se determinaron la incidencia de la enfermedad neumocócica invasora y de neumonía confirmada clínicamente y por radiografía, la distribución de serotipos y la sensibilidad a los antibióticos.
Resultados: participaron 8801 sujetos (mediana de edad: 13,0 meses). En 25 niños se detectó enfermedad neumocócica invasora mediante aislamiento en cultivos (22) o mediante reacción de polimerasa en cadena y un cuadro clínico compatible con enfermedad neumocócica invasora (3) En los casos diagnosticados únicamente por cultivo, la tasa de incidencia de enfermedad neumocócica invasora en niños de 28 días a 36 meses de edad fue de 33,7/100 000 por año para los años 1 y 2 combinados. Al considerar los casos adicionales diagnosticados por reacción de polimerasa en cadena, la incidencia aumentó a 46,0/100 000. El serotipo más frecuente fue el 14 (28,6%), seguido por los serotipos 3, 4, 6A, 19A y
Conclusión: la incidencia de enfermedad neumocócica invasora y neumonía en niños de San José es considerable. Estos datos epidemiológicos sirven como línea de base para evaluar la efectividad de nuevas vacunas antineumocócicas conjugadas.
Descriptores: Streptococcus pneumoniae, enfermedad neumocócica invasora, vacuna antineumocócica conjugada, neumonía, incidencia poblacional.
Background and aim: Streptococcus pneumoniae is globally the leading cause of vaccine-preventable death in children below 5 years of age.
Methods: Between 2007 and
Results: 8801 subjects were enrolled (median age: 14.5 months). Invasive pneumococcal disease was detected in 25 children by isolation from cultures (22) or by PCR and a clinical picture consistent with invasive pneumococcal disease (3). For culture-positive only cases in children aged 28 days to <36 months, the invasive pneumococcal disease incidence rate was 33.7/100,000 per year for years 1 and 2 combined. Consideration of additional PCR-positive cases increased the incidence of invasive pneumococcal disease to 46.0/100,000. The most common serotype was 14 (28.6%), followed by 3, 4, 6A, 19A, and
Conclusion: There is a considerable burden of invasive pneumococcal disease and pneumonia in children in
Keywords: Streptococcus pneumoniae, Invasive pneumococcal disease, pneumococcal conjugate vaccine, pneumonia, population-based incidence
Streptococcus pneumoniae (SP) es una causa importante de enfermedades graves y a nivel mundial es la primera causa de muertes prevenibles por vacunación en los niños menores de 5 años.1 Conocer la epidemiología de la enfermedad neumocócica y la distribución de sus serotipos es fundamental para evaluar el posible impacto de un programa de vacunación infantil con la vacuna antineumocócica conjugada (PCV). Los datos de vigilancia de otros países en los que se ha incorporado la vacuna antineumocócica conjugada heptavalente (PCV7) a los esquemas rutinarios de vacunación pediátrica indican que se produce una disminución significativa de la incidencia de enfermedad neumocócica invasora (ENI) y enfermedades de las mucosas, como la neumonía no bacteriémica y la otitis media.2,3 Otra contribución importante ha sidola disminución de enfermedades observadas en la población no vacunada (efecto indirecto o de rebaño), debido a la menor transmisión de los serotipos vacunales desde los niños vacunados hacia la población no vacunada.4,5 Para comparar los datos obtenidos tras la implementación de un programa de inmunización general con PCV en un país, es crucial contar con datos basales anteriores a la introducción de
Los datos de los estudios prospectivos de vigilancia son fundamentales para determinar la incidencia de
El estudio epidemiológico sobre el neumococo en Latinoamérica (Latin American Epidemiologic Assessment of Pneumococcus, LEAP) fue un estudio poblacional de
En este artículo presentamos los resultados obtenidos en una población de lactantes y niños de corta edad de San José, Costa Rica, antes de la introducción de
Materiales y métodos
Este estudio prospectivo poblacional de vigilancia se realizó en el Instituto de Atención Pediátrica (IAP) y
El área de vigilancia abarcó 5 de los cantones de la provincia de San José: Central de San José, Desamparados, Aserrí, Alajuelita y Escazú. Se seleccionaron siete distritos adyacentes al cantón Central de San José (Merced, Hospital, La Uruca, Mata Redonda, Pavas, Hatillo y San Sebastián) debido a su proximidad geográfica, sus tasas anuales de nacimientos y a la uniformidad de las clínicas y hospitales a los que los niños deben acudir para ser atendidos según las normas del Seguro Social.
Los comités de ética de la Universidad de Ciencias Médicas,
Se consideraron aptos para la inclusión en el estudio los niños residentes en las áreas de vigilancia que tuvieran entre 28 días y 36 meses y acudieran a consulta (o fueran remitidos desde un centro de salud participante) con una temperatura de al menos
Durante el reclutamiento, los datos obtenidos de todos los niños reclutados fueron: características demográficas, diagnóstico inicial, antecedentes de tratamiento con una vacuna antineumocócica conjugada (PCV) o de polisacáridos y ausencia o presencia de factores cuya asociación con
A los niños en los que se sospechó neumonía se les tomó una radiografía de tórax. De preferencia debía hacerse en el momento de la consulta inicial, pero se aceptaron radiografías realizadas en las 72 h posteriores al reclutamiento en el estudio. Un mismo radiólogo pediátrico examinó todas las radiografías. Se documentó como anomalía la presencia de consolidación lobar o derrame pleural u otros hallazgos que sugirieran la presencia de una infección. La interpretación de las radiografías se hizo según las guías de
Se recabaron los datos de diagnóstico y evolución (recuperación o muerte, así como desenlace neurológico en el caso de los pacientes diagnosticados con meningitis) de todos los sujetos en cuyos cultivos se detectó S. pneumoniae, de los sujetos que fueron hospitalizados y/o incluidos por sospecha clínica de meningitis. Para el diagnóstico se usaron definiciones estandarizadas. Se definió
Parámetros epidemiológicos
Las variables epidemiológicas primarias fueron la tasa anual de incidencia de ENI y la distribución de los serotipos de los aislamientos de S. pneumoniae invasor. Para calcular la incidencia de ENI se tomó el número de muestras con cultivo positivo no duplicadas y se dividió entre el número de niños de 28 días a 36 meses que residían en el área de vigilancia del estudio. Las muestras no duplicadas con cultivo positivo y con PCR positivo se calcularon de la misma manera.
Las variables epidemiológicas secundarias fueron las tasas de incidencia de NC y NRxT, la resistencia de los aislamientos neumocócicos a los antibióticos, la distribución de los serotipos de los aislamientos resistentes y la evaluación de las secuelas neurológicas de los sujetos con meningitis neumocócica. Para calcular las tasas de incidencia de neumonía se usó el mismo método que se describe más adelante para
Se evaluó el porcentaje de cobertura de los serotipos de S. pneumoniae incluidos en las PCV actualmente autorizadas (heptavalente, decavalente y tridecavalente). No se asumió que ningún serotipo fuera a brindar protección cruzada contra otros serotipos dentro de un serogrupo concreto (es decir, que hubiera protección contra el serotipo 6A por la inclusión del 6B, o protección contra el
Análisis estadístico
Todos los análisis se hicieron por separado para cada año del estudio (1 y 2) y para el conjunto de los dos años. La tasa de incidencia combinada en 2 años representó una tasa anualizada. Las tasas de incidencia acumulada de ENI, neumonía clínica y NRxT se estratificaron por grupo etario (de 28 días a <6 meses, de 6 meses a <12 meses, de 12 meses a <24 meses y de 24 meses a <36 meses) y por sexo. Las tasas de incidencia de ENI se calcularon por año y por 100 000 niños de la población en riesgo y los intervalos de confianza (IC) del 95% se calcularon con base en la distribución de Poisson.11 Se resumió la distribución de frecuencias de casos de ENI por serotipo y se desglosó la distribución de los serotipos por edad, sexo y diagnóstico final. Se describe la distribución de la frecuencia de todos los serotipos identificados y se analiza por serotipos incluidos en
En este estudio, el numerador (casos) empleado para los cálculos fue el número de casos observados en la población en riesgo (niños de 28 días a <36 meses que residían en el área de vigilancia durante los años del estudio). El denominador se obtuvo por estimaciones censales de la población de niños de este grupo etario que residían en el área de vigilancia de San José durante los años del estudio.
Se podía reclutar más de una vez a cada sujeto siempre que las enfermedades constituyeran episodios independientes y que se obtuviera el consentimiento informado para cada evento. Cada reclutamiento se consideró un sujeto o episodio independiente y se analizó en consecuencia. Si no se indica otra cosa, la unidad de análisis fue el niño o episodio.
3.1. Características basales y distribución de los sujetos del estudio.
A lo largo de los 2 años se incluyó en este estudio a 8801 niños de la población meta (niños de 28 días a 36 meses que residían en el área de vigilancia del estudio), que constaba de 65 285 niños. Las características demográficas fueron: mediana de edad: 13,0 meses; 54,7% varones; peso al nacer (media ± DE) 3146 ±
3.2. Identificación de los casos de ENI
A más del 97% de los sujetos se les extrajo una muestra de sangre para cultivo. Se aisló S. pneumoniae en 27 de los 8993 cultivos realizados y en 11 de las 91 muestras enviadas para
Los casos identificados fueron aquellos en que el cultivo era positivo o
3.3. Tasas de incidencia de ENI
En los niños de 28 días a <36 meses, la tasa de incidencia de ENI correspondiente a los casos de solo cultivo positivo en los años 1 y 2 combinados fue de 33,7/100 000 por año: en el año 1 fue de 39,6/100 000 y en el año 2 fue de 27,8/100 000. Al agregar los casos confirmados por PCR, la tasa de incidencia de ENI en los años 1 y 2 combinados aumenta a 46,0/100 000 por año: en el año 1 fue de 39,6/100 000 y en el año 2 fue de 52,4/100 000 (Figura 1). El análisis estratificado por edad de las tasas de incidencia de ENI para los casos de solo cultivo positivo sugiere que la incidencia máxima de
3.4. Meningitis
3.5. Neumonía clínica y neumonía confirmada por radiografía de tórax
Se diagnosticó neumonía clínica en 1285 de 8801 sujetos reclutados (14,6%): 501 casos (11,8%) en el año 1 y 784 casos (17,2%) en el año 2. En
Se obtuvieron radiografías de tórax en 1248 de 1285 (97,1%) sujetos diagnosticados con neumonía clínica. De las 1248 radiografías de tórax obtenidas, se confirmó
En
3.6. Distribución de los serotipos de los aislamientos de S. pneumoniae
De los 22 cultivos no duplicados de S. pneumoniae que se obtuvieron en sujetos con ENI, pudieron serotipificarse 21. El serotipo más frecuente fue el 14, con un 28,6% de los aislamientos, seguido de los serotipos 3, 4, 6A, 19A y
3.7 Tasas de resistencia a antibióticos de los asilamientos de S. pneumoniae invasor
De 22 aislamientos no duplicados de sujetos con ENI, se pudo realizar el antibiograma en 21. Se ensayó una amplia gama de antibióticos. Las mayores tasas de insensibilidad observadas correspondieron al cotrimoxazol (42,9%), la penicilina (42,8%) y la eritromicina (28,6%) (tabla 3). Los serotipos que presentaron insensibilidad a la penicilina fueron el 6A, el 6B, el 14, el 19A y el
3.8. Tasa de mortalidad
Durante el periodo del estudio no murió ningún sujeto con ENI. Entre los niños con neumonía, murió 1 sujeto de los 1285 (0,08%) diagnosticados con neumonía clínica, así como 1 sujeto de los 360 (0,28%) diagnosticados con NRxT.
Discusión
Este estudio es la primera vigilancia poblacional prospectiva de
Las tasas generales de ENI observadas en este estudio para los sujetos de 28 días a <36 meses con cultivo positivo son de una magnitud parecida a las observadas en los otros países del programa LEAP: Goiania, Brasil (55/100 000) y Bogotá, Colombia (76/100 000). Además, las mayores tasas de ENI que se observaron en Costa Rica correspondieron a los niños de <24 meses, tal como se había observado en los estudios de Brasil y Colombia. Detectamos una incidencia importante de neumonía en los niños de San José. La incidencia anualizada de NC y de NRxT que se observó a lo largo de 2 años fue alta, con tasas de 1968/100 000 y 551/100 000, respectivamente.
Incluso en el grupo etario que presentó la mayor tasa de incidencia de neumonía —los niños de 28 días a <6 meses—, las tasas (NC 4459/100 000 y NRxT 1180/100 000) fueron inferiores a las observadas en el mismo grupo etario en otros países del LEAP. Pensamos que las menores tasas de incidencia de ENI y neumonía detectadas en los niños costarricenses podrían deberse al elevado grado de cumplimiento que hay en la vacunación anual contra la gripe en los niños de alto riesgo de ≤4 años y en los adultos mayores de 65 años.14 En 2004 se alcanzó una tasa de cumplimiento del 88% de la vacunación antigripal en niños de alto riesgo de 6 meses a 5 años, y un 98% en los adultos mayores de 65 años. Esto contrasta con la tasa de vacunación antigripal alcanzada en Colombia en 2005, que fue del 10% para los niños de
En nuestro estudio, los casos de ENI presentaron un máximo entre marzo y abril. Esta presentación estacional coincide con el final del verano (la época seca) de Costa Rica, que transcurre entre diciembre y abril. Sin embargo, los casos de neumonía clínica y NRxT alcanzaron su máximo entre agosto y octubre, durante la temporada de lluvias. Esto concuerda con datos ya conocidos sobre niños costarricenses con otitis media por S. pneumoniae, en los que la mayoría de los casos se observaron durante la temporada lluviosa (de mayo a noviembre).17 Los perfiles mensuales de nuestros casos de neumonía pudieran reflejar una estacionalidad de esta enfermedad, tal como se ha descrito en otros países.18,19
Nuestros datos sobre la distribución de serotipos concuerdan con los datos del SIREVA, que indican que el serotipo 14 es el principal causante de ENI en los niños latinoamericanos menores de 5 años. El siguiente serotipo más frecuente en este estudio fue el 3, que es un serotipo no incluido en
La resistencia a la penicilina y el cotrimoxazol fue relativamente frecuente en esos aislamientos, y los serotipos asociados con las resistencias son los que presentan resistencia constatada a nivel mundial. No se hallaron resistencias a la amoxicilina, la ceftriaxona, el levofloxacino ni la vancomicina. Cabe destacar que los dos aislamientos de 19A fueron insensibles a la penicilina.
Una limitación de este estudio es la referente a la posibilidad de generalizar los resultados de la población del estudio (siete distritos de San José) a la población general costarricense. Estos resultados podrían no representar a los niños que residen en zonas más rurales y cuya situación socioeconómica podría ser menor que la de esta población. Si admitimos que la clase socioeconómica presenta una relación inversa con el riesgo de neumonía,29 las incidencias calculadas en este estudio podrían subestimar la verdadera incidencia de enfermedades neumocócicas en los niños costarricenses de zonas con clases socioeconómicas más bajas. Además, un estudio de vigilancia como este no capta a todos los posibles sujetos que acuden a los consultorios, lo que puede provocar una subestimación de la incidencia de la enfermedad. Otro factor que puede contribuir a tal subestimación es el uso anterior de antibióticos, que podría disminuir la probabilidad de aislar S. pneumoniae. En este estudio no fue raro el uso anterior de antibióticos (13,4%).
En conclusión, S. pneumoniae causa una incidencia considerable de ENI y neumonía en niños de 28 días a 36 meses residentes en San José. Este estudio se llevó a cabo antes de la introducción de
Declaración de conflictos de interés: Adriano Arguedas, Arturo Abdelnour, Carolina Soley, Elías Jiménez, Ana Lucía Jiménez, Nurith Porat y Ron Dagan manifiestan no tener conflictos de interés económico pertinentes para este manuscrito. Darmendra Ramcharran manifiesta que, cuando se hizo el estudio LEAP, trabajaba con Via Research LLC en el estudio patrocinado por Pfizer y es actualmente empleado de Pfizer Inc. Sharon Gray y Gail L. Rodgers son también empleados de Pfizer Inc.
Agradecimientos: Los autores desean expresar su agradecimiento a los médicos de la región del estudio por remitir a sus pacientes para el estudio desde el Hospital Clínica Biblica, Hospital Cima San José,
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1 Instituto de Atencion Pediatrica, San Jose, Costa Rica.
2 Universidad de Ciencias Medicas, San Jose, Costa Rica.
3 Caja Costarricense de Seguro Social, San Jose, Costa Rica.
4 Via Research, LLC, Princeton Junction, NJ, EE. UU.
5 Unidad de Infectologia Pediatrica, Centro Medico de la Universidad de Soroka y Facultad de Ciencias de
6 Pfizer Inc, Collegeville, PA, EE. UU.
Abreviaturas: ENI = enfermedad neumocócica invasora; NC = neumonía clínica; NRxT = neumonía confirmada clínicamente y por radiografía de tórax; PCV = vacuna antineumocócica conjugada; PCV7/PCV10/PCV13 = vacuna antineumocócica conjugada heptavalente/decavalente/tridecavalente; PNI = Programa Nacional de Inmunizaciones; SP = Streptococcus pneumoniae
Fuentes de apoyo: Este trabajo fue financiado por Wyeth Pharmaceuticals, que fue adquirida por Pfizer Inc en octubre de 2009.
Dada la relevancia de los resultados de esta publicación para el país, se realiza reimpresión traducida del original Prospective epidemiologic surveillance of invasive pneumococcal disease and pneumonia in children in San José, Costa Rica publicado en Vaccine 30 (2012) 2342– 2348.
