Karen Gómez- Hernández, Chih Hao Chen-Ku

Hace cincuenta años se describió por primera vez el hiperaldosteronismo primario que hasta hace poco se consideraba un síndrome infrecuente y una causa excepcional de hipertensión arterial. De cada 10 pacientes hipertensos habrá en promedio uno de ellos con este padecimiento, convirtiendo a tal grupo de enfermedades en la causa más frecuente de hipertensión potencialmente curable. Este incremento en la prevalencia se debe quizás al aumento en la sensibilidad de las pruebas de tamizaje utilizadas. Si bien es cierto, los nuevos hallazgos no implican necesariamente el tamizaje generalizado de la población de hipertensos; es importante que el médico que la controla esté familiarizado con el tema para que lo considere y lo sospeche en el manejo y seguimiento de sus pacientes.

Descriptores: Hiperaldosteronismo primario, hipertensión arterial, prevalencia

Key words: primary hyperaldosteronism, hypertension, prevalence

Recibido: 28 de noviembre de 2005 Aceptado: 22 de agosto de 2006

En 1563, Bartolomeo Eustacchio fue quien hizo la primera mención bibliográfica de la glándula adrenal.¹ Siglos después, en 1855, Thomas Addison describió el primer síndrome clínico asociado a esta glándula: insuficiencia suprarrenal.^2,3 Este descubrimiento impulsó la investigación de la glándula adrenal. El enfoque durante los primeros años del S. XX fue el de dilucidar el papel de los glucocorticoides. Al inicio se pensó que éstos eran los responsables de la mayoría de la actividad mineralocorticoide, por no contar con un ensayo lo suficientemente sensible para detectarla.¹ A principios de la década de los años cincuenta del siglo pasado, Simpson y Tait desarrollaron un bioensayo de alta sensibilidad para la actividad mineralocorticoide y luego reportaron la estructura de la aldosterona.^1,4 Poco después, en 1954, una paciente de 34 años, M.W., consultó al hospital universitario en donde se encontraba trabajando Jerome W. Conn. La paciente aquejaba una historia de 7 años de evolución de debilidad muscular episódica que usualmente resultaba en parálisis de las piernas y espasmos musculares. Además, refería poliuria, nocturia, hipertensión sin signos de hipercortisolismo, hipernatremia, hipokalemia y alcalosis metabólica. Esta presentación clínica hizo que Conn sospechara que la paciente tenía exceso de hormona mineralocorticoide (probablemente aldosterona) y durante los siguientes siete meses la estudió en la Unidad de Investigación Metabólica. El Dr. Conn indicó sus hallazgos en el discurso presidencial a la Sociedad Central para la Investigación Clínica y describió así el síndrome que llamó aldosteronismo primario, diciendo que "una adrenalectomía total seguida de tratamiento de sustitución aboliría toda la anormalidad metabólica".⁵ En 1955 se comprobó la hipótesis de Conn, ya que se le hizo exploración quirúrgica de las glándulas adrenales a M.W. y se encontró un tumor de 4cm.

El síndrome de hiperaldosteronismo primario se refiere a un grupo de trastornos en los cuales la producción excesiva de aldosterona, en la zona glomerulosa de la corteza adrenal, ocurre de forma independiente (o parcialmente independiente) de la estimulación normal.^6-8 Esta secreción excesiva de hormona mineralocorticoide produce hipertensión arterial y se acompaña de supresión de renina plasmática, expansión del sodio corporal total y tendencia a la hipokalemia.⁹ Hasta el momento hay identifi cadas 5 formas de hiperaldosteronismo primario (Cuadro 1).¹⁰ La bibliografía no es uniforme en cuanto a su frecuencia. Algunos autores establecen que el aldosteronoma es la causa más común y representa entre un 50% y un 60% de los casos de hiperaldosteronismo primario.^11-13 Sin embargo, probablemente debido al uso más generalizado de pruebas de tamizaje, la hiperplasia bilateral idiopática constituye o llegue a constituir la causa más frecuente.^10,14 A pesar de la controversia, en definitiva estas 2 causas juntas son responsables de la gran mayoría (>90%) de los casos de aldosteronismo primario.^{6,10,12,15,16}

Hasta hace algunos años se creía que la prevalencia de este síndrome era <2% en pacientes no seleccionados con hipertensión.^7,17-19 Actualmente se estima que la prevalencia real es de un promedio del 10%.²⁰ Este aumento en el número de casos ha sido ampliamente demostrado en diferentes países del mundo en una serie de estudios recientes (Gráfico 1).^21-31 No existe duda de que el hiperaldosteronismo primario es la causa más frecuente de hipertensión secundaria. Sin embargo, algunos autores no coinciden con que haya un aumento tan grande en la prevalencia y que los datos deben interpretarse con cautela, ya que los diferentes estudios de prevalencia han utilizado métodos de tamizaje de diagnóstico distintos.³² Otros plantean que una proporción de los individuos que se están catalogando dentro del síndrome de hiperaldosteronismo primario, en realidad presentan hallazgos de actividad de renina plasmática compatibles con la evolución natural de la hipertensión arterial o hipertensión arterial esencial hiporreninémica.^33,34

La aldosterona es una hormona esteroidal sintetizada a partir de colesterol en la zona glomerulosa de la corteza adrenal, en respuesta a estímulos que promueven su secreción.³⁵ Estos estímulos son: angiotensina II, aumento en la concentración de potasio plasmático, adrenocortico-tropina, niveles disminuidos de sodio plasmático y de factor natriurético atrial.³⁶ De todos estos factores el más importante es la renina, y normalmente existe una relación casi lineal entre la actividad de renina plasmática y la secreción urinaria de aldosterona.^35-37 A su vez, la secreción de renina desde el aparato yuxtaglomerular renal se da en respuesta a perfusión disminuida, disminución en la ingesta de sodio y estimulación simpática.³⁸ La renina es responsable de convertir el angiotensinógeno a angiotensina I, que rápidamente es convertida a angiotensina II en los pulmones, por la enzima convertidora de angiotensina.³⁹

Las funciones principales de la aldosterona son: mantener el volumen del líquido extracelular mediante la conservación de sodio corporal e impedir la sobrecarga de potasio.^40,41 Esto lo logra mediante la unión a su receptor citosólico, con el cual forma un complejo que luego es traslocado al núcleo en donde activa la transcripción de RNAm. Los productos proteicos se encargan de aumentar el transporte de sodio con el aumento de la permeabilidad capilar de la membrana apical al sodio, aumento de la ATPasa de Na⁺ /K⁺ en las membranas basolaterales, y de la actividad de las enzimas del ciclo del ácido cítrico que catalizan la formación de ATP.⁴²

En el hiperaldosteronismo primario la producción excesiva de aldosterona tiene varias características importantes que se deben entender para comprender e interpretar de manera adecuada las pruebas diagnósticas y de tamizaje. Primero, la secreción de aldosterona no responde necesariamente ante los efectos inhibitorios de niveles bajos de potasio sérico, expansión de volumen ni ingesta de sodio aumentada.^7,43,44 Segundo, al igual que los otros trastornos primarios de exceso de mineralocorticoides, se asocia a supresión de la renina plasmática.³⁵ Tercero, es parcialmente autónoma y está influenciada de forma importante por corticotropina en la mayoría de casos de aldosteronoma.⁷ Cuarto, en gran parte de los pacientes se ha perdido su respuesta normal a la angiotensina II (en un 20% de los pacientes con aldosteronoma y en los pacientes con hiperplasia bilateral sí hay respuesta, y por lo tanto, la respuesta de la concentración plasmática de aldosterona con los cambios de postura es normal).⁷ Quinto, en el caso del aldosteronismo remediable con glucocorticoides, es regulada por adrenocorticotropina.^45-47 Esto se debe a que la enfermedad autosómica dominante es causada por el cruzamiento desigual entre los genes CYP11B1 y CYP11B2, lo que resulta en un gen quimérico con actividad sintetasa de aldosterona totalmente dependiente de adrenocorticotropina.⁴⁶ Esta es una enfermedad extremadamente rara y la prevalencia no es conocida.

Las consecuencias fisiopatológicas del exceso de aldosterona son múltiples. En un inicio la hipertensión es secundaria a retención de sodio (sin presencia de edema), sin embargo, con el paso del tiempo hay un escape de este mecanismo.⁸ De forma crónica, el aumento de la resistencia periférica total secundaria a una alteración en el metabolismo del calcio por exceso intracelular de sodio, es responsable de mantener la presión arterial elevada.^8,48 Existen también alteraciones en el medio interno que incluyen hipokalemia, hipercalciuria y alcalosis metabólica (Figura 2).³⁶ Recientemente, se ha relacionado el exceso de aldosterona con enfermedad cerebrovascular, fibrosis cardiaca, hipertrofia ventricular e inflamación vascular.^49-54

La presentación clínica clásica de hiperaldosteronismo primario implica la presencia de hipertensión arterial aunada a los hallazgos de hipokalemia y alcalosis metabólica.⁵ Pero esta presentación del síndrome no siempre se produce, ya que muchos individuos cursan con normokalemia.⁵⁷ Además, un porcentaje importante de los afectados son asintomáticos. Cuando aparecen síntomas, probablemente sean secundarios a la hipertensión y la hipokalemia.⁷ La hipertensión del hiperaldosteronismo primario suele ser más severa y su manejo requiere generalmente múltiples medicamentos, sin lograr obtener una respuesta adecuada.⁴⁸ En el caso de la hipokalemia, muchas veces se hace evidente hasta que se utilicen diuréticos y puede ser una de las claves del diagnóstico. Los síntomas relacionados con esta dependen tanto de la velocidad de instauración como de su severidad.⁵⁸ Con hipokalemia moderada aparecen síntomas inespecíficos, como debilidad generalizada, estreñimiento y lasitud.⁵⁸ La hiperkalemia severa (<2.5mmol/l) puede asociarse a necrosis muscular y parálisis ascendente.⁵⁸

Existen características distintivas en cada uno de los subgrupos de hiperaldosteronismo primario. El adenoma adrenal generalmente es <2 cm de diámetro, se localiza más en la glándula izquierda que en la derecha.⁵⁹ Afecta con mayor frecuencia a mujeres que a hombres durante la cuarta y quinta década de vida, ocasionalmente puede afectar a mujeres más jóvenes.^7,59 Debido a que expresa la vía de la C-18 oxidación, la cual no está presente en individuos con hiperplasia bilateral, en la orina de estos pacientes se pueden encontrar 18-hidroxicortisol y 18-oxocortisol.⁶⁰

La hiperplasia idiopática bilateral se caracteriza por hiperplasia difusa y focal entremezclada con pequeños nódulos córticosuprarrenales.⁵⁹ Es predominante en los hombres y generalmente se presenta a edades más tardías que el aldosteronoma.⁷

El aldosteronismo remediable por glucocorticoides tiene como particularidad que la hipertensión es usualmente de inicio temprano en la vida y que puede ser de suficiente severidad como para causar muerte temprana, comúnmente asociada a hemorragia intracerebral.⁶¹

El carcinoma corticosuprarrenal es extremadamente raro y se puede encontrar a cualquier edad.⁵⁹ Suelen ser tumores muy malignos que cuando se descubren tienen gran tamaño.⁵⁹ Cuando estos son funcionales, se presentan como tumores virilizantes y no como productores de aldosterona, por lo que constituyen una causa muy rara de hiperaldosteronismo.

El valor de corte de ARR no es el mismo para distintos grupos de poblaciones. Debe ajustarse de acuerdo con la ingesta de sal y ser interpretado en relación con la concentración de aldosterona plasmática (debe ser >15 ng dl^-1 ) y con la actividad de renina plasmática, que debe de estar en el límite inferior detectable.⁶⁷ Además, su medición debe realizarse durante la mañana y después de 30 minutos de que el paciente haya permanecido sentado⁷¹, lo que es fundamental para no incurrir en errores de interpretación.

Se debe tomar en cuenta que los diuréticos, los bloqueadores de canales de calcio, los antagonistas de la aldosterona, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, los bloqueadores de los receptores de angiotensina II y los  -bloqueadores, en general, alteran los resultados de la prueba de tamizaje.^69,70,72,73 Conviene considerar su suspensión de 2 a 3 semanas antes de tomar las pruebas de tamizaje, cuando no exista contraindicación.⁷³ Existen algunas excepciones de drogas antihipertensivas que no alteran de forma importante los resultados^74,75 y que podrían utilizarse previa realización de la prueba. La primera elección es  -bloqueadores (como doxazosina); como segunda opción se puede usar calcio antagonistas dihidropiridínicos (como amlodipina).^67,73 Si el tratamiento no puede descontinuarse del todo, existe evidencia de que una ARR >100 (independiente de la postura y a pesar del uso de varios medicamentos antihipertensivos) es altamente específica y sensible.^76,77 Se debe mencionar que 2 ensayos clínicos (uno prospectivo en pacientes hipertensos esenciales y otro retrospectivo en pacientes con el diagnóstico de aldosteronoma) han demostrado que ni el uso de antihipertensivos ni la dieta afectan de manera significativa la precisión de la prueba.^78.79

Hasta el momento, la combinación de una ARR aumentada y una concentración de aldosterona plasmática >15 ng dl^-1 son la mejor combinación para tamizaje.⁶⁷ Sin embargo, todavía no se ha logrado responder el dilema de si el tamizaje debe de ser aún más amplio.⁸⁰

Es importante enfatizar que ARR es una prueba de tamizaje y no diagnóstica y que todo resultado positivo debe de ser confirmado mediante una prueba de supresión. Los 2 test que se usan con este fin son la carga de sodio y la supresión con fludrocortisona (Cuadro 3).⁶⁷ A pesar de esto, hay quienes consideran que la combinación de ARR>30 en un paciente sentado, en conjunto con PAC >15 ng/l y PRA < 1ng/ml/h, son diagnósticos.¹²

Una vez hecho el diagnóstico, el siguiente paso es determinar el subtipo de hiperaldosteronismo primario, especialmente diferenciar el aldosteronoma e hiperplasia unilateral de la hiperplasia bilateral, ya que el tratamiento de estas entidades es distinto (Figura 3). El muestreo venoso adrenal es el mejor método para distinguir la hiperplasia bilateral del aldosteronoma^81,82, pero requiere personal capacitado para su realización y no está disponible en muchos centros. La tomografía axial computarizada, disponible en la mayoría de centros, se puede utilizar para hacer esta distinción⁸³, no obstante, y a pesar de que es más sensible que la resonancia magnética, el estudio tiene una sensibilidad de aproximadamente el 50%.⁶⁷

El diagnóstico del aldosteronismo remediable con glucocorticoides se hace mediante una reacción en cadena de la polimerasa que se debe confi rmar con análisis de Southern blot.⁸⁴

La primera pregunta que un clínico debe hacerse al tratar a un paciente es ¿por qué? En el caso del hiperaldosteronismo primario la meta de tratamiento es muy clara, ya que se trata de prevenir la morbilidad y mortalidad asociada con la hipertensión, hipokalemia y daño cardiovascular.¹⁰

Se ha especulado que diferentes grupos de antihipertensivos podrían ser eficaces en el tratamiento del hiperaldosteronismo primario. Sin embargo, hasta el momento no existe ningún estudio controlado aleatorizado que haya comparado la eficacia relativa de estas drogas, y el tratamiento sigue siendo empírico. Lo que se ha comprobado es que el exceso de aldosterona tiene efectos deletéreos cardiovasculares independientes de la hipertensión, por lo que un antagonista de su acción debe formar parte del tratamiento.¹⁰ La droga que ha sido utilizada en este contexto es la espironolactona. La espironolactona es un inhibidor competitivo de la unión de la aldosterona a su receptor mineralocorticoide y, por lo tanto, impide la síntesis de las proteínas necesarias para llevar a cabo sus funciones.^85,86 Su uso está indicado en el tratamiento a largo plazo de los pacientes con hiperplasia adrenal bilateral, o en aquellos con aldosteronoma, que no desean cirugía o cuyo riesgo quirúrgico es demasiado alto.⁸⁷ Además, se utiliza durante el preoperatorio de aquellos pacientes con hiperaldosteronismo primario que requieren cirugía.⁸⁷ En los estudios iniciales con espironolactona, las dosis utilizadas eran de hasta 400 mg al día, sin embargo, se sabe que dosis de hasta 100 mg al día tienen probablemente la misma eficacia con menores efectos secundarios antiandrogénicos.⁴⁸ Esta eficacia de disminución en la presión arterial es de cerca de 40-60 mmHg de presión sistólica y de 10-20 mmHg de presión diastólica.⁴⁸ La eplerenona no ha sido estudiada comparativamente con espironolactona en el contexto de aldosteronismo primario, por lo que no se conoce su eficacia relativa.

Debido a la dificultad del control de la presión arterial, solamente un 50% de los pacientes se controlan con monoterapia con espironolactona⁴⁸, por lo que en muchos casos hay que agregar más agentes antihipertensivos. Hasta el momento no se sabe cuál es ese antihipertensivo ideal. Hay estudios con resultados mixtos en relación con la acción beneficiosa de los calcio antagonistas, ya que la nifedipina demostró capacidad de disminuir niveles de aldosterona como tratamiento agudo⁸⁸, efecto que no fue reproducido después.⁸⁹ Se cree que el irbesartan podría ser beneficioso en pacientes que no han respondido a la combinación de espironolactona con calcio antagonistas.⁹⁰ Tanto el triamtereno como el amiloride pueden utilizarse, sin embargo, no son primera elección de tratamiento como monoterapia, por ser menos eficaces que espironolactona⁴⁸, los fármacos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina tampoco se ha comprobado que tengan algún beneficio adicional a su efecto antihipertensivo, excepto teóricamente en el contexto de IHA, por ser esta enfermedad dependiente de angiotensina II.⁴⁸

Durante los últimos años la laparoscopía se ha convertido en la técnica estándar de oro para la realización de adrenalectomías⁹¹, ya que es eficaz y efectiva en comparación con cirugía abierta.⁹² Es el tratamiento de elección para el aldosteronoma y la hiperplasia unilateral.⁹³ Después del procedimiento quirúrgico se corrigen casi todos los casos de hipokalemia¹² y se logra la normalización de la presión arterial, sin la necesidad de uso de varios medicamentos¹², pero hasta un 50% de estos pacientes continuarán siendo hipertensos.⁹⁴ Un buen resultado quirúrgico depende de: corta duración de la hipertensión, ausencia de historia familiar de hipertensión, ausencia de insuficiencia renal, buena respuesta a espironolactona previo a cirugía, índice de masa ventricular izquierda normal, entre otros.¹²

Se espera que para 2025 haya un aumento en la prevalencia de la hipertensión en un 60% lo que implica que casi un 30% de la población mundial será hipertensa.⁹⁵ Ante esta preocupante epidemia y la evidencia de que un porcentaje no despreciable de individuos podrían tener una causa curable, se deben tomar las medidas necesarias en la práctica médica diaria con el de tamizar y diagnosticar a aquellos pacientes con hiperaldosteronismo primario.

Primary aldosteronism was first described fifty years ago, and until recently it was considered uncommon and an exceptional cause of hypertension. Now we know that approximately one out of every 10 patients with hypertension will have some form of hyperaldosteronism, making this group of diseases the number one cause of potentially curable hypertension. This increase in prevalence is probably due to improved screening strategies. Although, these new findings do not necessarily imply the need to screen all the patients with hypertension, it is fundamental that physicians treating hypertensive patients be familiarized with primary hyperaldosteronism so that they consider this possibility as they manage and follow this individuals patients.

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Servicio de Endocrinología, Hospital San Juan de Dios, Caja Costarricense de Seguro Social.

AP, hiperaldosteronismo primario; APA adenoma productor de aldosterona; ARR, relación de concentración de aldosterona plasmática a actividad de renina plasmática; ATP adenosíntrifosfato; HU, hiperplasia unilateral; IHA, hiperplasia bilateral idiomática; PAC concentración de aldosterona plasmática; PRA actividad de renina plasmática; UNAM, ácido ribonucléico mensajero.

Correspondencia: Karen Gómez Hernández Email: karengomher@yahoo.es