Justificación y objetivo: El síndrome de Angelman, es un severo desorden neurológico. No existe ningún caso previamente reportado en el país.

Método: Reportamos 2 niñas con sospecha clínica de padecer de síndrome de Angelman. Ambas son pacientes del Departamento de Neurología del Hospital Nacional de Niños y la información fue adquirida de sus expedientes clínicos. ]]> Resultados: Las 2 pacientes presentan las 4 características clínicas: retardo severo del desarrollo, deterioro profundo del habla, ataxia y una disposición feliz y sociable. Además, manifiestan, como convulsiones asociadas a espigas típicas y ondas lentas en el EEG, y atracción por el agua.

Conclusión: El diagnóstico es difícil, debido a que otros desórdenes clínicos pueden imitar las características del síndrome de Angelman. Sin embargo, a edades tempranas, el fenotipo conductual de disposición feliz e hiperexcitabilidad es la manifestación más importante y decisiva en el diagnóstico diferencial de pacientes con retardo psicomotor y en el desarrollo del lenguaje.

Descriptores: epilepsia, retardo mental, afasia, ataxia, síndrome de Angelman.

Abreviaturas: EEG, electroencefalograma; TC, tomografía computadorizada.

Recibido: 11 de septiembre de 2003
Aceptado: 2 de marzo de 2004

En 1965, Harry Angelman describió tres niños con retardo mental, afasia, epilepsia con un patrón típico en el EEG y ataxia ¹. Desde entonces este síndrome se han definido mejor en sus características, incidencia y etiología. La prevalencia que se describe en la bibliografía es de uno en 15 mil ², a uno en 20 mil nacimientos, y similar en ambos sexos.
 
Las 4 características clínicas cardinales son severo retardo mental, ausencia del habla, marcha espástica e inestable, y una conducta caracterizada por excitabilidad, sensación de felicidad con risa excesiva e inapropiada. Menos frecuentes son la presencia de hipopigmentación, epilepsia de difícil control, un fenotipo facial con macrostomía, prognatismo mandibular, profusión lingual, dientes espaciados, estrabismo y microcefalia ⁴.
  ]]> Entre el 65% y el 75% de los pacientes presentan una delección 15q 11-13 del cromosoma materno (deleción, clase 1). Entre e13% y el 5% tienen una disomía uniparenteral (ambos cromosomas 15 son heredados del padre, se carece de cromosoma 15 materno, clase II). Alrededor del 1% al 3% de los casos presentan mutaciones en el centro del "imprinting" (imprenta genética) del cromosoma 15 materno (error por el que no se borra la marca de la imprenta que determina de cuál padre procede el cromo soma 15, lo que implica que no se expresen genes de la región SA que deberían haberse activado, clase III). Aproximadamente un 20% se produce como consecuencia de una mutación en el gen E6AP-E3 que codifica por la proteína ubiquitin ligasa (UBE3A; clase IV). Finalmente unos pocos casos se han descrito sin un mecanismo genético conocido, (claseV) ⁵.
 
Se piensa que la alteración, inactivación o ausencia del gen E6AP-E3 es el trastorno subyacente en todos los casos de síndrome de Angelman, lo cual resultaría en una disminución de la densidad del receptor GABA, o bien, en una anomalía en este ^6,7.

Casos clínicos

Caso #1: Niña de 10 años (FMS), producto de una segunda gesta, parto vía cesárea debido a sufrimiento fetal agudo, recién nacido de término adecuado para edad gestacional (RNTAEG), Apgar 9-9, peso 3600gr, talla 50 cm.

Adquiere la sedestación a los 18 meses y la bipedestación con dificultad hasta los 2 años. A los 3 años presenta movimientos espontáneos estereotipado s en miembros predominantes superiores (frotamiento de manos). A los 4 años asocia convulsiones toniclónicas, luego atónicas o mioclónicas de predominio en miembros superiores, asociadas a elevación de la mirada, así como crisis parciales sensoriales con prurito vulvar.

Recibió valproato de sodio y carbamacepina infructuosamente. Tuvo reacción alérgica al epamín y crisis convulsivas de difícil manejo, las cuales ameritaron el uso de midazolan intravenoso para su control.

Actualmente la paciente pesa 52kg, muestra gran dificultad para la marcha, lo mismo que disquinesias y espasticidad. Se muestra con frecuencia excitable, con una "sonrisa inexplicable" y gran fascinación por el agua, controlada de forma parcial con fenobarbital y valproato de sodio.

El EEG en sueño, indica una organización mediocre y es casos paroxismos (ondas agudas y puntas) posteriores.

Tomografía computadorizada (TC) de cerebro muestra atrofia cortico-subcortical. ]]> Cariotipo sincronizado 46, XX en metafase.

Caso #2: Al año y 8 meses aún no emitía sonido alguno, no respondía a estímulos auditivos, no seguía con la mirada, no masticaba, y no se sentaba. Hacia los 2 años y medio logra articular unas pocas palabras, y a los 4 años tan solo puede decir "tata", con dudoso deterioro en el desarrollo motor.

Desde el primer año presenta convulsiones tónicas controladas con fenobarbital. Hacia los 2 años y medio desarrolla crisis prolongadas (se asocia valproato de sodio), y a los 3, crisis parciales cotidianas, de difícil control (cambiándose a eparnín).

Actualmente tiene control aceptable de sus crisis convulsivas. No camina, tiene disquinesias en miembros superiores. La niña es portadora de una microcefalia adquirida; muestra gran fascinación por el agua y ataques inexplicables de risa.

El EEG en sueño indica ritmo Beta generalizado de 40 microvoltios, con escasa diferenciación topográfica y ondas Delta de 150 microvoltios de predominio posterior.

El TC de cerebro muestra cambios en relación con moderada atrofia cortico-subcortical. No tiene estudios genéticos.

Discusión

Las 2 pacientes muestran las 4 características cardinales del síndrome de Angelman: retardo psicomotor, afasia, movimientos espásticos y atáxicos y afecto inapropiado.

Otros trastornos pueden imitar este síndrome: talasemia X a, autismo, síndrome Rett, síndrome de Prader-Willi ⁸ , parálisis cerebral.

En el primer caso se sospecha hipoxia perinatal e inicialmente se consideró como el origen de su retraso psicomotor. Sin embargo, el Apgar da cuenta de una oportuna recuperación de la niña. Luego se consideró el diagnóstico de síndrome de Rett debido a ciertos movimientos en "lavado de manos"; sin embargo, dichas esterotípicas también se han descrito en el síndrome de Angelman ⁹. ]]> Ambas niñas presentan facies sugestivas y fascinación por el agua. La segunda muestra también microcefalia adquirida, pero las manifestaciones decisivas que orientan al diagnóstico son la hiperexcitabilidad y los ataques de risa inexplicados que presentan las 2 pacientes, pues este rasgo aparece en todos los Angelman, desde tempranas edades, y es la clave en el diagnóstico diferencial de niños con retraso psicomotor y en el desarrollo del habla ¹⁰.

Aunque se refieren 2 casos de niñas, el trastorno se presenta por igual en ambos sexos.

La epilepsia que acontece aproximadamente en el 80% de los casos, también es compatible con el diagnóstico en ambas niñas: inicio temprano, con variabilidad en el tiempo que modifica su perfil epiléptico de crisis tonicoclónicas, tónicas y mioclónicas de difícil control ¹¹. Si bien las convulsiones pueden decrecer con la edad ¹², la mayoría de los pacientes persisten con crisis epilépticas ¹³.

Los hallazgos EEG en síndrome de Angelman son los ritmos delta trifásicos de alto voltaje y de predominio frontal u ondas de 3Hz posteriores con espigas entremezcladas ^13,14, dentro de lo que se pueden enmarcar los EEG de ambas niñas.

Los hallazgos de atrofia corticosubcortical, si bien inespecíficos en la TC, concuerdan con los documentados en la bibliografía, refieren atrofia pon tina y cerebral en la Imagen de resonancia magnética nuclear y disminución en la captación de Flumazenil (¹¹C) en áreas frontal, parietal, hipocampal y cerebelar en la tomografía de emisión de positrones ¹⁵.

El diagnóstico de confirmación esta enfermedad requiere pruebas genéticas sofisticadas, las cuales, por el momento, no se realizan el país. Los pacientes con los trastornos enumerados en las clases I-III se detectan por anomalías en la mutilación de la región ADN en 15q11q13. Los casos restantes requieren pruebas moleculares adicionales que estudian polimorfismos con marcadores del tipo de microsatélites. Se ha encontrado 16 que los pacientes de clase I (deleción) presentan el fenotipo más clásico y severo con desarrollo psicomotor más retrasado, ausencia absoluta de palabra y mayor incidencia de obesidad.

Hasta un 20% de los pacientes con síndrome de Angelman presentan mutaciones en el gen E6AP-E3, que codifica por la proteína ubiquitin ligasa (UBE3A- segunda causa más frecuente). Dicha anomalía ha demostrado una transmisión autonómica dominante con una expresión fenotípica dependiente del padre que trasmite: el riesgo de recurrencia es de alrededor del 50% para madres portadoras de la mutación ¹⁰.

Esto hace de vital importancia el diagnóstico molecular, a fin de brindar un oportuno consejo genético.

En suma, cada vez que se presente un niño con un retraso psicomotor, marcha espástica, atáxica, y retraso en el desarrollo del habla, se debe considerar el síndrome de Angelman, en el cual la disposición afectiva, y los ataques de risa dan la pauta diagnóstica. Sin embargo, es necesario contar pronto en el país con la posibilidad de la confirmación diagnóstica molecular.

Agradecimientos: Dra H. Raventós y Bach. S. Quirós. ]]> Abstract

Justification and objective: Angelman syndrome is a severe neurological disorder. No other case has been reported in our country until now.

Methodos: We report two children with the clinical suspicion of Angelman syndrome. They were treated at the Childrens National Hospital Neurology Department. The information was taken from their medical records.

Resultd: the two patients present the four cardinal clinical features, including severe developmental delay, profound speech impairment, ataxia and a happy, sociable disposition. In addition, the patients displayed other characteristics: seizures associated with a typical spike and slow wave activity on EEG an love for water.

Conclusion: The clinical diagnosis is difficult because other disorders can mimic the features of Angelman Syndrome. Nonetheless, at an early age, the behavioral phenotype of happy disposition and hyperexcitability is the most important manifestation and appears to be decisive in the differential diagnosis of patients with psychomotor and language delay.

Referencias

1. Clayton-Smith J. Angelman syndrome evolution of the phenotype in adolescents and adults. Dev Med Child Neurol 2001; 43:476-480.         [ Links ]

2. Clayton-Smith J, Driscoll DJ, Waters Mf, Webb T, Andrews T, Pembrey ME, et al. Differences in methylation pattems within the D15S9 region of chromosome 15q11-q13 in first cousins with Angelman and Prader Willi syndromes. Am J Med Genet. 1993;47: 683-6.

3. Laan L, Vein A. A Rett Pattient with a Typical Angelman EEG. Epilepsia 2002; 43:1590-1592.         [ Links ]

4. Van Den Ouweland A, Catsman-Berrevoets C. Angelman syndrome: phenotype correlated with specific EEG pattem may result in high detection rate of mutation in the EBE3A gene. J Med Genet 1999; 36: 723-724.         [ Links ]

5. Lossie A, Whitney M, Amidon D, Dong H, Chen P, Theriaque D, et al. Distinct phenotype distinguish the molecular classesof Angelman syndrome. J Med Genet 2001; 38:834-845.

6. Gonzalez de la Rosa J, García Barquero D, Suarez Femandez J, Montero Macarro J. La inocencia de una sonrisa, An Esp Pedritr 2002; 195-196.         [ Links ]

7. Kuenzele Ch, Steinlin M, Wohlrab G, Boltsshauser E, Schmitt B. Adeverse effects of Vigabatrin in Angelman Syndrome. Epilepsia 1998; 38: 1213-1215.

8. Dupont J, Cuisset L, Pintan F, Denavit M. Unexpected Angelman syndrome molecular defect in a girl displaying clinical features of Prader Willi syndrome. J Med Genet 1999; 36: 652-654.         [ Links ]

9. Trent R, Sheffield L, Deng Z, Kim W, NassifN, Ryce C, Woods C, Michaelis R, Tarleton J, Smith A, The elusive Angelman syndrome critical region, J Med Genet 1997; 34: 117.

10. Moncla A, Malzac P, Mancini J, Delaroziere J, Livet M. Angelman syndrome resulting form UBE3A mutations in 14 patients from eigh families: clinical manifestations and genetic counseling. J Med Genet 1999; 36: 554-560.

11. Sing R, McKinlay R, Crossland K, Scheffer I, Berkivic S. Chrososomal Abnormalities and Epilepsy: A Review for Clinicians and Gene Hunterso Epilepsia 2002; 43: 1127-140.

12. Matsumoto A, KUmagai T, Miura K, Miyasaki S, Hayakawa Ch, Yamanaka T. Epilepsy in Angelman Syndrome Associated with Chromosome 15q Deletion. Epilepsia 1992; 33: 1083-1090.

13. Laan L, Renier W, Arts F, Buntinx I, Burgt I, Stroink H, et al. Evolution of Epilepsy and EEG Findings in Angelman Syndrome, Epilepsia, 1997; 38: 195-199.

14. Boyd S, Patton H, The EEG in early diagnosis of the Angelman (happy puppet syndrome). Eur J Pediatr 1988; 147: 508-513.         [ Links ]

15. Holopainen I, MetsaHokala E, Kokkonen H, Parkkola R, Mauner T, Nagren K, et al. Decreased Binding of (??C) Flumazenil in Angelman Syndrome Patients with GABA A Receptor?3 Subunit Deletions. Aun Neuro12001; 49:110-113.

16. Laan L, Renier W, Arts F W, Buntinx I, Burgt I, Stroink H, Beuten J, Zwindeman K H, Evolution of Epilepsy and EEG Findings in Angelman Syndorme, Epilepsia 1997; 38: 195-199.         [ Links ]
 
 
1 Departamento de Neurología, Hospital Nacional de Niños
Correspondencia: Roberto Brian Gago, robriga@racsa.co.cr ]]> 1 2001 43 476-480 2 1993 47 683-6 3 2002 43 1590-1592 4 1999 36 723-724 5 2001 38 834-845 6 2002 195-196 7 1998 38 1213-1215 8 1999 36 652-654 9 1997 34 117 10 1999 36 554-560 11 2002 43 1127-140 12 1992 33 1083-1090 13 1997 38 195-199 14 1988 147 508-513 15 2001 49 110-113 16 1997 38 195-199