Las funciones que en el organismo humano ejercen los folatos, referentes a la formación de eritrocitos y leucocitos en la médula ósea y a la prevención de daños en el desarrollo del tubo neural del niño durante la gestación, han sido bien estudiadas.

En los últimos años, se han venido identificando funciones relacionadas con la salud cardiovascular y el desarrollo de enfermedad tumoral de los individuos. A este respecto, en esta revisión la autora pretende resaltar las funciones que ejercen los folatos en la salud humana, relacionadas con los niveles de homocisteína en suero y con la síntesis y reparación del ADN, lo cual ha sido relacionado respectivamente con el desarrollo de enfermedades cardiovasculares y algunos tipos de cáncer en humanos.

Ácido Fólico es el término más utilizado para referirse a una familia de vitámeros de actividad biológica relacionada. Es una sustancia amarilla, cristalina, que pertenece al grupo de los compuestos conocidos como pterinos.

]]> Bajo este nombre se agrupan un gran número de compuestos similares química y nutricionalmente al ácido fólico, como son los folatos, la folacina y el pteroilmonoglutamato. Preferencialmente se han denominado FOLATOS, por ser este un nombre más corto y fácil de abreviar. Se presenta en 150 formas diferentes, la mayoría presentes en los alimentos en formas reducidas, lábiles y de fácil oxidación. Se puede perder del 50 - 95% los folatos, durante los procesos de cocción y preparación. También se presentan pérdidas considerables durante el almacenamiento de los vegetales a temperatura ambiente. ^1-3 .

El folato se encuentra abundantemente en los alimentos, por lo general en forma de poliglutamatos; y existe una gran variedad de alimentos fuentes de dicho micronutriente, por lo cual es fácil obtener un suministro adecuado del mismo, a través de la dieta. ^1-3

Solo los monoglutamatos se absorben por el intestino delgado. El ácido fólico, que suele presentarse en la forma de poliglutamato en los alimentos, se descompone a la forma de monoglutamato por la folil conjugasa del páncreas y la conjugasa de la mucosa de la pared intestinal. Tanto en su forma de monoglutamato como de poliglutamato, el ácido fólico se absorbe por transporte activo mediado por portadores, principalmente en el yeyuno, pero la vitamina también se absorbe por difusión pasiva sensible al pH. La biodisponibilidad del folato en una dieta típica es casi la mitad de la del ácido fólico cristalino. Durante la absorción o después de la misma, el ácido monoglutámico se cambia a ácido metiltetrahidrofólico y se almacena. No se ha determinado la cantidad exacta de folato de los alimentos que se absorbe, pero se supone que se aprovecha todo el ácido fólico libre y una buena parte de los poliglutamatos. En presencia del adenosín difosfato (NAD) el ácido fólico se reduce a ácido tetrahidrofólico (THFA), que se une con una unidad de carbono para formar ácido formiltetrahidrofólico ó factor citrovoro que es mucho más estable. (Ver figura Nº1 ). Se almacenan 10 mg de ácido fólico en hígado. ^1-3

Una deficiencia de Vitamina B12 puede ocasionar deficiencia de ácido fólico, al producir atrapamiento de la forma metabólicamente inactiva 5- metil tetrahidrofolato. ^1-3

La función principal de este grupo de compuestos es actuar como coenzima en el transporte de fragmentos simples de carbono. El ácido tetrahidrofólico es un portador de formil de carbón único, hidroximetilo o grupos metilo. Tiene una acción importante en la síntesis de las purinas,guanina y adenina y de la pirimidina timina, que son compuestos que se utilizan para la formación de nucleoproteínas: ácido desoxirribonucleico (ADN) y ácido ribonucleico (ARN), que son esenciales para la división celular. ^1-3

El THFA participa en la interconversión de la serina y glicina, la oxidación de la glicina, la metilación de la homocisteína a metionina con vitamina B12 como cofactor y la metilación del precursor etanolamina a la vitamina colina. La conversión de la N-metilnicotinamida por la adición de un grupo metilo y la oxidación de la fenilalanina a tirosina, requieren folacina. A la vez es necesario para la etapa de conversión de la histidina a ácido glutámico. ^1-3

El folato es esencial para la formación de eritrocitos y leucocitos en la médula y en su maduración, por la acción que tiene como transportador de carbono único en la formación del grupo heme. Su deficiencia es causa de anemia megaloblástica y otros trastornos hematológicos (principalmente en recién nacidos).

En esta revisión se resalta principalmente la acción que ejercen los folatos en el metabolismo de los aminoácidos como coenzimas en la transformación de homocisteína en metionina y en la síntesis de ácidos nucléicos, los que al combinarse con proteínas simples forman las nucleoproteínas componentes esenciales del ADN y ARN. (Ver figura Nº 2 ) Se puede observar que en caso de un deficiente consumo de alimentos fuente de folatos, ocurre un aumento en los niveles de homocisteína en suero, ya que no es posible la remetilación necesaria para la conversión a metionina; y una deficiencia en la síntesis y reparación del ADN. ^1-8 ]]>

La homocisteína es un amino ácido tóxico dispensable, que se encuentra normalmente en el organismo y se origina en el proceso de metilación de amino ácidos. Cuando esta reacción se produce junto con la transferencia de otro metilo donado por el ácido fólico a la homocisteína, se transforma en metionina que es un aminoácido indispensable para el organismo. ^{1 ,2}

La homocisteína en sangre, hiperhomocisteinemia, puede ser causado por déficit de ácido fólico, de vitaminas B6 y B12, de transmetilglicina y por falta de ejercicio ^{1 ,9-11} , sin embargo, el folato parece ser el nutriente crítico en la determinación de estos niveles. ^{12 ,13} . Un meta-análisis demostró que los folatos reducen en un 25% los niveles de homocisteína, mientras que la vitamina B12 solamente logra disminuirlos en un 7% y la B6 no produce disminución. ¹⁴

El nivel normal de homocisteinemia es entre 5 - 15 micromoles/ litro. Se han definido 3 grados de hiperhomocisteinemia: Moderada: 15 - 30 micromoles/litro; Intermedia: 31 - 100 micromoles/litro; Severa: 100 micromoles/litro. Este último tipo puede ser causado por un error innato en el metabolismo de cobalamina. ^{2 , 7}

]]> Muchos estudios han reportado aumento en el riesgo de enfermedad coronaria isquémica, asociada con ingestas bajas ó niveles sanguíneos bajos de folatos. Los niveles de homocisteína mayores de 10 micromoles/litro actúan como factor de riesgo cardiovascular para el infarto del iocardio, tromboembolismo y estenosis carotídea. Igualmente se han relacionado con la patogénesis de la enfermedad vascular y con la ateroesclerosis. ^{4-11 ,15-22} . Los niveles séricos bajos de folatos han sido asociados con aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular en varios estudios ^{20 ,21} , al igual que ingestas altas de folatos y vitamina B6 han sido asociadas con riesgo disminuido de enfermedad coronaria. ²²

El mecanismo involucrado se relaciona con los cambios en el efecto sobre el fibrinógeno y la lipoproteína a (LPa), que aumenta la coagulación y disminuye la capacidad vasomotora hasta producir rigidez arterial. (Ver figura Nº 3 ) ^{7 ,15 ,16 ,23 ,24} Se ha estimado que hasta un 10% de los padecimientos coronarios pueden deberse a hiperhomocisteinemia 2. También se ha probado que por cada 5 micromoles/litro de aumento en los niveles de homocisteína, hay un aumento del 20% del riesgo de enfermedad cardiovascular ⁷ .

Brouwer y colaboradores (1999), reportaron que la administración de dosis de ácido fólico de 250 a 500 microgramos/día por 4 semanas, aumentó significativamente los niveles de ácido fólico en el plasma y el de los glóbulos rojos, al igual que disminuyó en forma significativa los niveles de homocisteinemia. ^{4-11 ,15-18 ,23-25}

Wald y colaboradores (2001) encontraron que un consumo de folatos de 800 microgramos/día era necesario para disminuir los niveles de homocisteína en 2.7 micromoles/Litro,efecto semejante al que se logra con dosis de 1000 microgramos/día. ¹⁹

Se debe resaltar la importancia de los folatos en el proceso de embriogénesis humana, la cual se acompaña de un acelerado proceso de división y multiplicación celular. Las deficiencias de folatos están relacionadas directamente con malformaciones del tubo neural, del tracto urinario, del sistema cardiovascular, del paladar, de los miembros y espina bífida en los recién nacidos. Los programas de atención a la mujer embarazada incluyen la suplementación con 4 miligramos/día de ácido fólico, como medida preventiva de malformaciones en el recién nacido. ^{27 ,28} . Teniendo en cuenta que el cierre del tubo neural ocurre en la tercera semana de gestación (antes de que la mujer sepa que está embarazada), se recomienda una suplementación con 8 miligramos diarios de folato a toda mujer que pudiera quedar embarazada, como forma de prevenir estos defectos. ²⁹

Respecto a la carcinogénesis, la deficiencia de folato puede contribuir a una defectuosa síntesis de ADN y a la carcinogénesis por la disponibilidad de metionina, lo cual interfiere con la metilación normal del ADN. La contribución de los folatos al riesgo de cáncer no está definida completamente, sin embargo existe evidencia considerable que implica que un estado deficiente de folatos se asocia con riesgo de cáncer colorectal, gastrointestinal, de cervix y de mama. ^30-33 . En el Cuadro Nº 1 se mencionan algunos de los hallazgos de estudios clínicos referentes a la importancia del ácido fólico en la prevención del cáncer.

Existen en la actualidad algunas investigaciones que están relacionando el bajo consumo de ácido fólico con el desarrollo de enfermedades como la osteoporosis, la artritis reumatoidea, las cataratas, el estreñimiento y el Alzheimer; aunque aún no hay evidencia clínica para hacer estas afirmaciones.

Se recomienda un consumo diario de 6 mg por kilogramo de peso, lo cual sería equivalente a un total diario de 400 a 1.000 mg/día para los adultos. Para mujeres embarazadas se recomienda un aporte diario de 4 mg de folatos diarios. ^1-3

En la actualidad se han recomendado dietas altas en folatos, para asegurar que la ingesta de estos pueda cumplir la función preventiva que se les ha atribuído. Vale la pena resaltar que la literatura no reporta efectos tóxicos de este nutriente, sin embargo se sugiere utilizar hasta 2,5 veces la recomendación, sin sobrepasar los 15 mg diarios de folatos, cantidad que se ha encontrado efectiva en el tratamiento de desórdenes psiquiátricos, pues se ha notado que una eficiencia de ácido fólico se acompaña de irritabilidad, tendencia al olvido y comportamiento hostil y paranoide. ^{1 ,2}

Es muy importante asegurar el aporte adecuado de Vitamina B6, Vitamina B12 y Zinc, para lograr un aprovechamiento ideal de los folatos.

]]> Las leguminosas como el frijol y la lenteja, los vegetales como la espinaca, y alimentos de origen animal como el hígado, son los alimentos que contienen mayores cantidades de folatos. (Ver cuadro Nº 2 ) ^1-2

Los frijoles cocidos son una gran fuente de folatos, el consumo diaria de una taza podría cubrir hasta un 72% del total de las necesidades de folatos diariamente. El consumo de 1/2 taza de lenteja podría cubrir hasta un 45% de la recomendación diaria. El consumo de una taza de espinaca al día podría cubrir hasta un 65% de la recomendación diaria.

Vale la pena mencionar que se debe ser cuidadoso con el método de cocción utilizado, se debe evitar la cocción a temperaturas muy elevadas por largos períodos de tiempo, por lo cual se recomienda cocinar las leguminosas como frijol y lenteja, utilizando la olla a presión, para disminuir las pérdidas de folatos. Los vegetales se deben cocer en agua hirviendo, por tiempos cortos.

Las cantidades de folatos contenidas en las leguminosas crudas son tan importantes que aún con las pérdidas entre el 50 y 70% obtenidas en los procesos de cocción, se logra obtener una buena fuente en alimentos cocidos.

Se debe tener en cuenta que algunos medicamentos como los antinflamatorios no esteroideos, metrotexate, aspirina, aminopterín, anticonceptivos orales y algunas sustancias como el etanol y el cigarrillo; inhiben la folato conjugasa. En caso de utilización de estos compuestos se hace necesario suministrar mayores cantidades de folatos a las recomendadas, para evitar deficiencias.

Folate functions as an enzyme co-substrates in biosynthesis of DNA and RNA, in the formation of both red and white blood cells in the bone marrow and for their maturation, and its importance in the embryogenesis, have all been well studied.

Folate-responsive homocysteinemia, a condition associated with elevated risk for occlusive vascular disease; and the impaired biosynthesis of DNA and RNA, thus reducing cell division, wich is most apparent in cells with rapid multiplication rates (ephitelial cells of the stomach, intestine, vagina, uterine cervix); are the subjects of this review.

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1 Escuela de Nutrición. Facultad de Medicina. Universidad de Costa Rica