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Introducción
Las repercusiones cardiovasculares asociadas al uso de quimioterapéuticos y radioterapia en pacientes oncológicos varían en severidad según la susceptibilidad del paciente y el mecanismo de toxicidad. Este riesgo es más importante aún en pacientes con historia previa de enfermedad cardiaca.
Se han reportado casos de hipertensión, arritmias, daño vascular coronario y cardiopatía isquémica, necrosis miocárdica con progresión a miocardiopatía dilatada, enfermedad pericárdica, e inclusive manifestaciones extracardiacas como la trombosis venosa1,2.
Por este motivo, la definición de cardiotoxicidad involucra desde la presencia de cambios en la función sistólica miocárdica en reposo, tales como disminución de la FEVI o la aparición de síntomas de falla cardiaca, hasta modificaciones en la dinámica funcional cardiovascular (p.ej. reserva de flujo sanguíneo coronario, trabajo sistólico reclutable o capacidad máxima funcional [VO2])1,2.
Según su efecto cardiotóxico, los quimioterapéuticos pueden clasificarse en dos tipos: los antineoplásicos Tipo I generalmente producen daño miocárdico irreversible que depende de la dosis acumulada, mientras que los Tipo II generan daño reversible en la mayoría de los casos y no dependen de su dosis acumulada, por lo que pueden ser utilizados por años antes de presentar signos de daño cardiaco y se considera que tienen por lo tanto un riesgo aceptable decardiotoxicidad. Los prototipos del Tipo I son Doxorrubicina y Ciclofosfamida, mientras que del Tipo II son Trastuzumab, Sunitinib y Sorafenib1.
En la actualidad, existen múltiples métodos diagnósticos con utilidad variable que permiten determinar de manera temprana el daño al miocardio y eventualmente la presencia de disfunción cardiaca. Algunos de los métodos menos invasivos son el electrocardiograma (ECG) y el ecocardiograma (ECO), sin embargo se cuenta con otras opciones como el uso de marcadores séricos (p.ej: BNP, Pro-BNP, Troponina I o T), la tomografía axial computarizada, el SPECT cardiaco, la resonancia magnética (RM) cardiaca e inclusive la biopsia de tejido endomiocárdico. De estos, el método diagnóstico de elección en la mayoría de los casos para la detección de daño al miocardio es el ECO, el cual es un método no invasivo, debajo costo y de fácil acceso y que además se encuentra disponible en nuestro sistema de salud público. Por otro lado, no existe evidencia suficiente que respalde el rol diagnóstico y/o pronostico de los marcadores séricos en pacientes oncológicos,por lo que se recomienda su uso únicamente en conjuntocon el ECG y el ECO para la detección de cardiomiopatíainducida por quimioterapia1,3,4,5,6.
Objetivo
El objetivo de esta revisión es dar a conocer los mecanismos de cardiotoxicidad de los diferentes quimioterapéuticos diferentes a las antraciclinas disponibles para el tratamiento de pacientes oncológicos de la CCSS según la Lista Oficial de Medicamentos (LOM), la cual se muestra en la tabla 1. (ver anexos)
Desarrollo
Agentes Alquilantes
1. Mostazas nitrogenadas:
La ciclofosfamida, especialmente su uso en protocolos de altas dosis (180 mg/kg por al menos cuatro días), se ha asociado con pericardiomiopatía tóxica y en ocasiones fatal, sin embargo, su efecto cardiotóxico no pareciera estar relacionado a una dosis acumulada del medicamento. En un estudio con 32 pacientes con neoplasias hematológicas malignas se determinó una FEVI disminuida por ecocardiograma luego de cinco a 16 días de haber iniciado la terapia con ciclofosfamida. Derrame pericárdico ocurrió en 33% de estos pacientes, 28% presentaron insuficiencia cardiaca congestiva durante las primeras tres semanas de tratamiento y seis de esos pacientes (19%) tuvieron taponamiento cardiaco de los cuales cinco murieron por falla miocárdica. El riesgo de desarrollar miopericarditis hemorrágica resultando en derrame pericárdico, taponamiento y muerte es mayor durante la primera semana de iniciado el tratamiento7,8.
Por otro lado, la depresión del voltaje electrocardiográfico y de la función ventricular sistólica izquierda no necesariamente predicen deterioro clínico cardiaco7.8.
La incidencia de cardiotoxicidad en pacientes recibiendo ciclofosfamida incrementa en aquellos que se exponen a altas dosis del medicamento seguido de un rescate autólogo de células madre. Además, dentro de los factores que determinan un pronóstico adverso se incluyen: una fracciónde eyección previa anormal, pacientes con linfoma, edad avanzada e historia de radiación mediastinal o a nivel de tórax izquierdo7,8.
Finalmente, la mayoría de los pacientes que presentanderrame pericárdico asociado al uso de Ciclofosfamida pueden ser tratados con glucocorticoides y analgésicos sin dejar secuelas graves. Estas complicaciones probablemente se deben a un mecanismo de daño capilar endotelial.
Con respecto a la Ifosfamida, su uso a altas dosis (10 a 18 g/m2) se ha vinculado con aparición de arritmias tanto supraventriculares como ventriculares, cambios en el intervalo ST y la onda T y falla cardiaca en un 17% de los casos. Estas complicaciones generalmente son dosis dependientes, pero son reversiblesy responden adecuadamente al manejo médico (ej: diuréticos, inotrópicos, vasodilatadores). Las arritmias suelen desaparecen con la descontinuación del medicamento9,10.
No se ha documentado hasta el momento efectos cardiotóxicos con el uso de otras mostazas nitrogenadas como el Melfalano, el Clorambucilo o la Dacarbazina.
2. Derivados del Platino: Se han descrito efectos cardiotóxicos con el uso de Cisplatino,los cuales probablemente son secundarios a anormalidades electrolíticas debidas a su nefrotoxicidad11.12.
Puede manifestarse como taquicardia supraventricular, bradicardia, cambios en el intervalo ST y en la onda T, bloqueo de rama izquierda, eventos isquémicos agudos, infarto al miocardio y miocardiopatía isquémica. Otros efectos deletéreos debidos a toxicidad vascular incluyen: Fenómeno de Raynaud, HTA y eventos cerebrales isquémicos11,12.
Existe un riesgo aumentado de toxicidad cardiovascular tardía en pacientes jóvenes que recibieron cisplatino como parte del tratamiento para tumores testiculares de células germinales. Dentro de las complicaciones que se mencionan para este grupo se encuentran: síndrome metabólico, dislipidemia, hipertensión arterial (HTA), aterosclerosis temprana y enfermedad arterial coronaria, fenómeno de Raynaud y eventos tromboembólicos11,12.
Un estudio retrospectivo observacional que evaluó 992pacientes sobrevivientes de cáncer testicular en un periodo de 10.2 años reportó 68 eventos cardiovasculares y 18 muertes asociadas al uso de protocolos de quimioterapia que incluían cisplatino. El riesgo aumentaba en pacientes que recibían radioterapia de manera concomitante11.
Estas complicaciones probablemente son secundarias a un mecanismo de toxicidad vascular directo12.
Tabla 1: Antineoplásicos disponibles en la LOM de la CCSS y sus principales efectos cardiotóxicos asociados. 1,42
| Antineoplásicos de la LOM | Cardiotoxicidad (principales) | Mecanismo de acción |
|---|---|---|
| Antraciclinas: | Aguda: Falla cardiaca, arritmias, cambios en QT, | Daño a cardiomiocitos: |
| • Epirubicina Hidrocloruro | anormalidades de la repolarización. | • Estrés oxidativo |
| • Idarubicina Hidrocloruro | Crónica (dependiente de dosis): Disfunción irreversible del VI | • Apoptosis |
| Agentes Alquilantes | ||
| • Mostazas nitrogenadas: | Ciclofosfamida e Ifosfamida (dosis dependiente): | Producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). |
| Ciclofosfamida | • Falla cardiaca aguda (reversible), derrame | |
| Ciclofosfamida anhidra | pericárdico, arritmias, isquemia miocardica | |
| Ifosfamida | ||
| Melfalano | ||
| Clorambucilo | ||
| Dacarbazina | ||
| • Derivados del Platino: | Cisplatino | Desconocido (probablemente anormalidad |
| Cisplatino | • Isquemia e infarto miocárdico, taquiarritmias, | electrolítica por nefrotoxicidad) |
| Carboplatino | bradiarritmias, HTA, F. de Raynaud | |
| Oxaliplatino | ||
| Busulfán | ||
| Antimetabolítos | ||
| • Análogos de pirimidina: | Fluoruracilo y Capecitabina: | Espasmo coronario, toxicidad al cardiomiocito |
| Fluoruracilo | • Isquemia e infarto miocárdico, arritmias | (miocarditis). |
| Capecitabina | ||
| • Análogos del ácido fólico: | Metrotexato (raro): | Desconocido |
| Metrotexato | • Síncope, infarto al miocardio y arritmias | |
| • Análogos de citidina: | Gemcitabina: | Desconocido |
| Citarabina (ARA-C) | • Derrame pericardico | |
| Gemcitabina | ||
| • Análogos de purinas: | ||
| Mercaptopurina, | ||
| Azatioprina | ||
| Hidroxicarbamida (Hidroxiurea) | ||
| Anticuerpos Monoclonaes | Trastuzumab: | Inhibición del receptor HER2 |
| • Trastuzumab | • Disfunción reversible del VI | |
| • Rituximab, | Inhibición de CD20 | |
| • Bevacizumab | Rituximab: | |
| • Arritmias y angina | ||
| Bevacizumab: | Inhibición del VEGF | |
| • HTA, trombosis venosa, disfunción del VI. | ||
| Inhibidores de Microtúbulos | Vincristina y Vinblastina: | Desconocido |
| • Alkaloides de la vinca: | rowspan="2">• Isquemia miocárdica | rowspan="2"> |
| Vincristina | ||
| Vinblastina | ||
| • Taxanes: | Paclitaxel y Docetaxel: | Daño a cardiomiocitos, potenciación de efecto |
| Paclitaxel | • Bradicardia, síncope, disfunción del VI, | cardiotóxico de las Antraciclinas. |
| Docetaxel | arritmias ventriculares, isquemia miocárdica. | |
| Antibióticos Antitumorales | Bleomicina: | Desconocido |
| Bleomicina | • Pericarditis, angina | |
| Mitomicina | ||
| Mitomicina C (>30 mg/m2) | Alquilación y reticulación del ADN | |
| • Insuficiencia cardiaca | ||
| Inhibidores de Topoisomerasa | Etopósido: | Inhibidor de Toposiomerasa II |
| Epipodofilotoxinas: | • Infarto al miocardio, angina vasoespástica | rowspan="2"> |
| Etopósido | ||
| Análogos de Camptotecina | - | - |
| Irinotecan | ||
| Inhibidores de Tirosin Quinasa | Imatinib: | Inhibición de vías de protección |
| Imatinib | • Disfunción severa del VI | mitocondrial (gen c-Abl) |
| Agentes Hormonales | _ | _ |
| • Antiestrogenicos: Anastrazol | ||
| • Antiandrogénicos: Flutamida |
Por su parte, el Carboplatino y el Oxaliplatino no han demostradoefectos cardiovasculares nocivos.
Por último, el busulfán es utilizado a altas dosis como parte de un régimen preparativo para el trasplante de médula ósea. Se ha reportado únicamente un caso de fibrosis endocárdica secundario a su uso, por lo que no se considera como un medicamento de riesgo para cardiotoxicidad13.
Antimetabolitos
1. Análogos de pirimidina:
Las Fluoropirimidinas como el Fluoruacilo (FU) y la Capecitabina son frecuentemente utilizadas para el tratamiento de múltiples neoplasias sólidas malignas, incluyendo aquellas presentes en cabeza y cuello, esófago, estomago, colon, recto, ano y mamas. Además, es común que administre concomitantemente con cisplatino y radioterapia, debido a las propiedades potenciadoras y radiosensibilisantes de estos medicamentos13,14.
Sin embargo, estos quimioterapéuticos presentan comoefecto adverso una cardiotoxicidad que es infrecuente, pero potencialmente letal. El FU es en ocasiones considerando el segundo quimioterapéutico más comúnmente asociado a cardiotoxicidad, luego de las antraciclinas, con 1 a 19% de incidencia de cardiotoxicidad clínicamente demostrada (menos del 8% en la mayoría de los casos). Esta incidencia varía dependiendo de la ruta de administración y el esquema de dosificación, junto con la presencia de cardiopatía previa (enfermedad arterial coronaria, enfermedad estructural del miocardio o miocardiopatía) y uso concomitante de radioterapia o antraciclinas. No se ha establecido una clara relación de riesgo con respecto a la edad del paciente14,15.
A pesar de que el mecanismo de toxicidad subyacente no ha sido establecido y su patogénesis es probablemente multifactorial, estudios clínicos y preclínicos apoyan la teoría de que el mecanismo más acertado corresponde al vasoespasmo coronario. Otros probables mecanismos fisiopatológicos descritos son la miocarditis por efecto toxico miocárdico directo atribuido a los efectos antimetabolitos del medicamento, o un efecto trombogénico secundario a daño endotelial. El alfa-fluoro-beta-alanina (FBAL), un metabolito del FU, es posteriormente catabolizado a fluoracetato, el cual es altamente cardiotóxico14,15,16.
Un estudio con 377 casos de cardiotoxicidad inducidapor fluoropirimidinas detectó que los eventos cardiacos generalmenteocurren a las 72 horas luego del primer ciclo enel 69% de los casos. Se identificó además que dentro de las manifestaciones clínicas el síntoma más frecuente es la angina (45%), pero se han reportado casos de infarto al miocardio (22%), arritmias (23%), edema pulmonar agudo (5%), arresto cardiaco (1.4%), pericarditis (1.4%) y cambios electrocardiográficos asintomáticos14,15,16,17.
Se ha demostrado que el efecto tóxico sobre el miocardio del FU es altamente dependiente del horario de dosificación y la vía de administración que se utilice. La infusión continua de FU se asocia más frecuentemente con episodios de cardiotoxicidad comparado con el uso de bolos (2 - 18% vs. 1.6 -3%, respectivamente) o la administración por vía oral, tópica o intraperitoneal. Por otro lado, existe un riesgo intermedio pero variable al utilizar regímenes cortos de infusión17.
Aun no se ha demostrado una relación significativa entre la aparición de eventos cardiovasculares y la dosis utilizada de FU (desde <600 hasta >1500 mg/m2 diarios) o su concentración plasmática, por lo no se puede recomendar aun el monitoreo de los niveles séricos del antineoplásico en los pacientes que lo reciben18.
Por su parte, la Capecitabina es una fluoropirimidina de administración oral que se metaboliza a FU en los tejidos conalta expresión de timidina fosforilasa, tales como los tumores.
Se ha visto que dosis diarias de Capecitabina imitan el efecto cardiotóxico de una infusión continua con FU, con una incidencia similar (3 al 9%)18,19.
Con respecto al manejo, los síntomas cardiacos generalmenteresuelven con el cese del FU en conjunto con tratamiento antianginoso como nitratos o bloqueadores de canales de calcio. Además, su cardiotoxicidad parece ser completamente reversible con la descontinuación de la terapia14,18,19.
2. Análogos del ácido fólico:
A pesar de no tener un efecto cardiotóxico definido, reportes de caso han asociado el uso de Metrotexato a cuadros de síncope, infarto al miocardio y arritmias tanto supraventriculares como ventriculares. Según se documenta, síntomas cardiacos y arritmias ventriculares pueden surgir con el uso de altas dosis de metrotexato20,21.
3. Análogos de citidina:
Se han documentado casos de pericarditis asociados al uso de Citarabina a dosis altas, con posible progresión a derrame pericárdico y taponamiento cardiaco. La terapia con corticoesteroides puede ser beneficiosa en caso de presentarse esta complicación22.
4. Análogos de purinas:
En lo que corresponde a los análogos de purinas, como Mercaptopurina y Azatioprina, y la Hidroxiurea, la literatura no se refiere a ningún mecanismo cardiotóxico en específico,ni se han reportado casos de cardiotoxicidad asociada al usode estos medicamentos.
Anticuerpos Monoclonales
El Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal que se adhiere a un epítope específico de la proteína HER-2, inhibiendo la señal de transducción, útil para el tratamiento del carcinoma metastásico de mama en mujeres con tumores con sobreexpresión de la proteína HER2. El mecanismo por elcual el Trastuzumab genera daño miocárdico no está del todo dilucidado, sin embargo, el riesgo de presentarse se encuentra entre un 4% con monoterapia hasta un 27% cuando se administra en combinación con otros quimioterapéuticos23,24.
La mayoría de los efectos cardiacos reportados con este medicamento son leves a moderados, inespecíficos y fácilmente tratables. Típicamente, se presenta como una miocardiopatía con disminución asintomática de la FEVI, o con clínica de insuficiencia cardiaca. Su incidencia varía dependiendo de las condiciones del paciente o el uso concomitante de quimioterapéuticos cardiotóxicos (como Antraciclinas oCiclofosfamida)23,24.
Los principales factores de riesgo para desarrollar cardiotoxicidad en los pacientes utilizando trastuzumab incluyen el uso previo o concomitante de antraciclinas y una edad mayor a 50 años23,24.
A diferencia de las antraciclinas, la toxicidad asociada altrastuzumab responde adecuadamente a tratamiento estándar y a su descontinuación. Además, la toxicidad no parece ser dosis dependiente. La mayoría de los pacientes (86%) mejoran con el tratamiento adecuado e incluso algunos pueden continuar recibiendo el antineoplásico23,24.
Con respecto al Rituximab, este es un anticuerpo monoclonal contra el antígeno CD20 de las formas normales y malignas de los linfocitos B, el cual es utilizado contra una variedad de condiciones hematológicas benignas y malignas.
Se han reportado casos de arritmias y angina en menos del 1% de las infusiones. Además, se han dado cuadros de muertes súbitas asociadas a la infusión del Rituximab, con presencia de hipoxia, infiltrados pulmonares, distrés respiratorio, infarto al miocardio, fibrilación ventricular y shock cardiogénico, sin embargo, corresponden a menos del 0.1% de los casos. No se han documentado casos de toxicidad cardiaca a largo plazo con el uso de este agente quimioterapéutico25.
Por otro lado, se han reportado casos de falla cardiaca esporádica asociada al uso de Bevacizumab en estudios en los cuales fue administrado en conjunto con Antraciclinas y Paclitaxel en mujeres con cáncer de mama metastásico. Además, su uso incrementa la incidencia de hipertensión y de eventos isquémicos o trombóticos26.
Inhibidores de Microtúbulos
1. Alkaloides de la vinca:
Se han reportado casos de hipertensión, isquemia e infarto al miocardio, junto con otras complicaciones vaso-oclusivas asociadas al uso de alcaloides de la vinca, principalmente con el uso de Vinblistina. No se menciona un mecanismo específico en la literatura actual27,28.
2. Taxanes:
Los principales efectos cardiacos descritos del Paclitaxel son bradicardia en un 29% de los casos y bloqueo de la conducción cardiaca, los cuales generalmente se presentan en pacientes asintomáticos. Bloqueo atrioventricular, taquicardia ventricular e isquemia cardiaca pueden presentarse en un 5% de los casos. No obstante, la incidencia de eventos cardiovasculares asociados a su uso es baja y por lo tanto no se requiere de monitoreo cardiaco continuo a no ser que el paciente presente otros factores de riesgo cardiovascular.
Miocardiopatía y falla cardiaca pueden presentarse si se utiliza en combinación con doxorrubicina29,30.
Con respecto al Docetaxel, su uso se ha asociado a angina, anormalidades de la conducción y colapso cardiovascular, sin embargo, la evidencia no es concluyente sobre el hecho de que su uso se vincule a estas complicaciones30.
Ambos el Paclitaxel y el Docetaxel aparentemente potencian el efecto cardiotóxcio de las Antraciclinas. Este hecho fue demostrado en un estudio realizado con 50 mujeres con diagnostico reciente de cáncer de mama estadio III, las cuales recibieron tratamiento intravenoso con Docetaxel (75 mg/m2) y Doxorrubicina (50 mg/m2). Del total, 8% presentaron insuficiencia cardiaca, con una disminución de la FEVI promedio del 25%. Una paciente inclusive presentó muerte súbita30,31.
Antibióticos Antitumorales
Dentro de los antibióticos antitumorales disponibles se encuentra la Mitomicina C, la cual provoca alquilación y reticulación del ADN. La administración de este medicamento, especialmente con dosis acumuladas de >30 mg/m2 se ha asociado a cuadros de insuficiencia cardiaca. Además, su efecto cardiotóxico puede ser aditivo si es dado en conjunto con antraciclinas. Esta toxicidad sobre el miocardio es histológicamente similar a la inducida por radiación32,33.
El uso de Bleomicina se ha vinculado a múltiples manifestaciones clínicas de cardiotoxicidad, tales como pericarditis (poco común, pero es una complicación potencialmente seria) o angina (menos del 3% de los casos). Otras complicaciones como enfermedad arterial coronaria o isquemia miocárdica se han observado en pacientes jóvenes durante o luego de recibir algún régimen quimioterapéutico basado en Bleomicina34,35.
Inhibidores de Topoisomerasa
Epipodofilotoxinas:
Con respecto a los inhibidores de Topoisomerasa, el único que ha sido vinculado al desarrollo de cardiotoxicidad es el Etopósido, del cual se han documentado casos de infarto al miocardio y angina vasoespástica. Además, es frecuentemente utilizado en regímenes que incluyen Cisplatino, los cuales se han asociado a toxicidad cardiaca aguda y tardía36,37.
Inhibidores de Tirosín Quinasa
El Imatinib es un inhibidor del Bcr-Abl, del KIT, del PDGFR y de la familia SRC de la tirosín quinasa. Es utilizado para el tratamientode la leucemia mielocítica crónica con cromosomaFiladelfia positivo, el cual se caracteriza por alteraciones enestas proteínas, asi como para tumores del estroma gastrointestinal (GIST)38.
El uso de Imatinib se ha asociado al desarrollo de insuficienciacardiaca severa. Estudios de laboratorio indican que los efectos adversos cardiotóxicos del imatinib son mediados por la inhibición del c-Abl. Inclusive, estudios en ratones demostraron una alta protección a la cardiotoxicidad de este medicamento en aquellos especímenes con mutaciones en el gen del c-Abl resistentes a Imatinib. Sin embargo, estudios clínicos revelaron que existe una baja incidencia de insuficiencia cardiaca secundaria a su uso, siendo esta menor al 2%38,39.
Por el momento, se desconocen los efectos a largo plazo del Imatinib en el miocardio, por lo que se recomienda monitorizar la función cardiaca y la presencia de síntomas cardiovasculares; no obstante, no se ha demostrado beneficio en obtener la fracción de eyección basal previo a su administración39.
Por este motivo, la Asociación Americana del Corazón (AHA) recomienda clasificar a los pacientes recibiendo Imatinib como una insuficiencia cardiaca en estadío A, por su potencial cardiotoxicidad40. Sin embargo, las guías para el manejo de la toxicidad del imatinib de la NCCN sugieren que solo a los pacientes con enfermedad cardiaca preexistente o factores de riesgo para insuficiencia cardiaca que estén recibiendo imatinib sean monitorizados cuidadosamente, y que a todo paciente con signos o síntomas consistentes con insuficiencia cardiaca sea debidamente evaluado y tratado41.
Otros
En lo que corresponde a los análogos de la Camptotecina como el Irinotecán o a otros antineoplásicos como la L-Asparginasa la literatura actual no hace referencia a algún mecanismo de cardiotoxicidad ni se han reportado casos de daño cardiaco asociado a su uso.
Conclusiones
De una manera somera, se han tratado de enumerar losdiversos efectos cardiotóxicos de los agentes quimioterapéuticosdisponibles a nivel de la Caja Costarricense del SeguroSocial. El abordaje, seguimiento, prevención y tratamiento deestos pacientes es material adecuado para la publicación de un nuevo artículo y que será tratado más adelante. La idea de esta revisión es que sea un material práctico y al alcance de todo aquel profesional que se vea involucrado en el tratamiento del paciente oncológico y que a su vez sea material de apoyo para educar al paciente a este respecto.
