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Introducción
En el mes de septiembre del año 2015, se realizó el Primer Consenso Centroamericano y el Caribe de Sociedades de Cardiología para el Diagnóstico y Manejo de la Falla Cardíaca. En esa oportunidad, todas las asociaciones de la región enviaron delegados que participaron en la redacción de este primer documento científico1.Dentro de los acuerdos principales se pueden mencionar:
1. Establecer de un registro médico nacional sobre falla cardíaca en cada país.
2. Establecer de centros especializados en falla cardíaca en cada país.
3. Difundir y educar sobre las recomendaciones incluidas en dicho documento.
Metodología
Como parte del seguimiento de este documento, en el mes de diciembre del año 2017, la Sociedad Panameña de Cardiología, por medio de su presidente Dr. Alfaro Marchena Noriega convocó al II Consenso Centroamericano y El Caribe de Insuficiencia Cardíaca, realizado el 7 y 8 de diciembre de 2017 en la ciudad de Panamá.
El grupo de expertos representa a las asociaciones mé dicas de Cardiología de Guatemala, El Salvador, Honduras, Nicaragua, Costa Rica, Panamá y República Dominicana. Para esta nueva reunión, los participantes acordaron algunos puntos generales:
Utilizar la definición de insuficiencia cardíaca (IC) en sustitución de falla cardíaca, debido a que es de uso más frecuente en la mayoría de los países de la región.
Incluir la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección media (ICFEm).
Utilizar como referencia para la certificación de clínicas de insuficiencia cardíaca (CIC) y adaptar a la realidad de la región, los estándares de calidad de las unidades de IC propuestos en el Consenso científico de la Sociedad Española de Cardiología del año 2016.
Para esta reunión se acordó hacer una revisión y actualización sobre 3 puntos principales:
Se seleccionó la información de más alto nivel de evidencia y recomendación, siguiendo la clasificación recomendada por el Colegio Americano de Cardiología (ACC por sus siglas en inglés) y la Asociación Americana del Corazón (AHA por sus siglas en ingles), actualizada al mes de agosto 2015.
La búsqueda realizada en fuentes de información científica utilizó las palabras clave insuficiencia cardíaca, co-morbilidades, clínicas de insuficiencia cardíaca, certificación, consensos.
Un especial agradecimiento al Dr. Daniel Quesada, quien fungió como coordinador de las revisiones de los documentos finales.
Biomarcadores séricos
Introducción: La aparición de sustancias que se pueden medir en la sangre ha demostrado una ayuda importante no solo en el diagnóstico de la IC sino también en el manejo y en el pronóstico, de tal manera que su medición resulta de gran ayuda para el médico que atiende a pacientes con IC.
El presente documento comprende una ampliación y actualización de las definiciones y recomendaciones presentadas en el “I Consenso Centroamericano y Caribe de Falla Cardíaca” realizado en septiembre del año 2015, el cual fuera avalado por la Asociación Centroamericana de Cardiología y que presenta recomendaciones sobre el uso de biomarcadores en dos condiciones: IC aguda (ICa) e IC crónica (ICc).
Definición de biomarcadores
De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS), un biomarcador es cualquier substancia, estructura o proceso que pueda ser medido en el cuerpo o que sus productos e influencias puedan predecir el resultado de una enfermedad 2.
Biomarcadores séricos
Péptidos natriuréticos
Es importante reconocer que el uso de los Péptidos Na triuréticos (PN) se extiende en la prevención, manejo agudo-crónico y en el pronóstico del IC, esto ha sido reconocido por la Asociación Americana del Corazón y el Colegio Americano de Cardiología (AHA-ACC por sus siglas en inglés)3-4.
Uso de los PN en diagnóstico
Las concentraciones plasmáticas de PN son útiles en el diagnóstico de la IC y en el manejo de los pacientes con ICc.
La evidencia disponible respalda su uso en el diagnóstico y en la planificación de las distintas fases de tratamiento. La medición de los PN a la hora de tomar decisiones respecto a ingresos y en el momento de dar el alta hospitalaria ayuda a identificar pacientes con riesgo de complicaciones clínicas y de posibles reingresos.
Su uso en el seguimiento y ajuste del tratamiento farmacológico está bien establecido. Una concentración plasmática normal en un paciente sin tratar tiene un alto valor predictivo negativo de la enfermedad.
Por otro lado, una concentración elevada de PN pese a un tratamiento óptimo indica un mal pronóstico. La determinación del PN tipo B (BNP por su sigla en inglés) y el pro-BNP aminoterminal (NT pro-BNP) se introdujo como herramienta de diagnóstico 4 y manejo5 de la IC. El aumento de estrés en la pared miocárdica eleva las cifras de estos biomarcadores.
Normalmente se observan valores más bajos en los pacientes con función sistólica ventricular izquierda conservada. No se ha establecido un valor de corte definitivo para ninguno de los dos péptidos, cuyas concentraciones suelen determinarse en los servicios de urgencias durante el diagnóstico de la IC, y en la evaluación de un paciente con sospe cha de IC en la consulta externa.
La utilidad del uso de los PN es para descartar rápidamente la IC, o confirmarla, pero no se debe usar para clasificar o establecer un estadio.
Las indicaciones para su uso se presentan en lafigura 1.
Todas las guías nacionales e internacionales recientes recomiendan el uso de péptidos natriuréticos como biomarcadores de primera línea para el diagnóstico de la ICa y la ICc6, 11.
Uso del BNP/ NT pro-BNP en el diagnóstico clínico de la ICa o ICc
Desde el año 2013 las guías del ACC/AHA recomiendan la medición de ambos PN. La contribución clínica de BNP/ NT pro-BNP es particularmente significativa cuando no está clara la etiología de la disnea. Las mismas guías incluso recomiendan la medición de ambos PN para el pronóstico del paciente con IC.
Usualmente no hay diferencias en el uso de ambos PN para el diagnóstico de IC. Sin embargo, dos estudios recientes del estudio PARADIGM-HF para medir el impacto de la mortalidad y morbilidad global en pacientes con IC, reportaron resultados conflictivos entre los niveles de BNP y NT-pro- BNP5, 6. El estudio PARADIGM-HF comparó los efectos clínicos en pacientes con falla cardíaca y función sistólica deprimida del uso de una combinación de sacubitril (un inhibidor de neprisilina) con valsartán (un bloqueador de los receptores de angiotensina II) vs el uso tradicional de enalapril. La enzima neprisilina causa la degradación de los PN y otras sustancias que afectan los mecanismos de acción de otras hormonas circulantes, incluyendo la adrenomedulina, bradiquidinas, angiotensina I, endotelina-1 y la sustancia P. El racional para el uso de un medicamento conteniendo un inhibidor de ne prisilina es que al inhibir esta enzima proteolítica se puede evitar degradar los PN biológicamente activos (ANP; BNP y CNP) e incrementar los niveles circulantes de las hormonas natriuréticas biológicamente activas y al hacerlo, podría mejorar las condiciones clínicas del paciente al incrementar la diuresis y natriuresis y reducir el stress cardíaco.
Proponemos a esta combinación llamarle INRA (Inhibi dor de Neprilisina y del Receptor de Angiotensina)
El estudio PARADIGM-HF encontró que los niveles de BNP eran mayores en los pacientes que recibían INRA comparado con aquellos que recibían enalapril y que los niveles circulantes de NT-pro-BNP y la troponina cardíaca T (cTNT) fueron menores durante el tratamiento en las primeras semanas de tratamiento. Los autores explicaron estos resultados conflictivos obtenidos en el estudio PARADIGM-HF al considerar la acción combinada con el INRA. Ciertamente, el BNP (pero no el NT pro-BNP) es un sustrato para la neprisilina; trayendo como resultado un incremento en los nive les de BNP que reflejan la acción inhibitoria de el INRA en la enzima neprisilina. Por el contrario, la disminución de los niveles del NT pro-BNP podría reflejar el efecto benéfico del medicamento en la función del miocardio y la hemodinámi ca vascular, especialmente al inhibir la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Ciertamente, la reducción del stress cardíaco con el tratamiento con INRA debería reducir la producción y secreción de los PN de los cardiomiocitos (y también provocar una caída de los niveles de NT pro-BNP circulantes). En conclusión, lo médicos deben de considerar cuidadosamente los escenarios clínicos para interpretar correctamente las variaciones de los PN medidos por los métodos comerciales de laboratorio actualmente disponibles. En particular, los médicos deben de distinguir los incrementos en los niveles de BNP debido al efecto inhibitorio de el INRA sobre la neprisilina de aquellos debidos al deterioro clínico de los pacientes7.
La tabla1, presenta otras entidades asociadas a una ele vación de los valores de PN.
Con relación a la evaluación de los niveles de reducción de los PN, existe evidencia de que una reducción del 30% del valor inicial se asocia con una reducción de resultados adversos. El estudio PARADIGM mostró que había una diferencia en los resultados adversos posteriores al alta (Rehos pitalización), asociados con valores NT pro-BNP inferiores a 1 000 pg/mL.
Troponinas (Tn)
Ante la sospecha de IC y cuando el cuadro clínico indique un síndrome coronario agudo (SCA), se deben determinar las troponinas I o T. Dado que las isoenzimas troponinas I (TnI) y T (TnT) son prácticamente exclusivas del miocardio (a diferencia de la TnC), que puede encontrarse en el músculo esquelético, estas proteínas pueden medirse en la sangre periférica mediante anticuerpos monoclonales dirigidos hacia los epítopos, que sólo están presentes en las formas cardíacas.
El aumento de Tn cardíacas es un indicador de necrosis de miocitos, en cuyo caso y si está indicado, debe considerar se la posibilidad de revascularización, para lo cual se realizarán las pruebas diagnósticas necesarias.
Se sabe que hay concentraciones anormales circulantes de Tn cardíacas en pacientes con IC, a menudo se elevan aún sin infarto u obvia isquemia y con frecuencia se elevan en aquellos sin enfermedad coronaria subyacente. La producción de Tn cardíacas, por parte del paciente, se asocia con una alteración de la hemodinámica o disfunción progresiva del ventrículo izquierdo (VI) y aumento de los índices de mortalidad.
Del mismo modo, en los pacientes con IC descompensada, la elevación de los niveles de Tn cardíacas se asocian con peores resultados clínicos e incremento de la mortalidad. Por el contrario, la disminución en los niveles de troponina a lo largo del tiempo y con el tratamiento médico, se asocian con un mejor pronóstico que aquellos que mantienen elevación constante.
Dada la estrecha asociación entre SCA y la elevación de Tn, así como la relación entre el infarto de miocardio (IM) y el desarrollo de IC, la medición de la TnI o TnT debe ser rutinaria en pacientes que presentan IC descompensada.
La miocarditis aguda produce también un aumento de las Tn. También puede observarse un ligero aumento de las Tn cardíacas en los pacientes con IC grave o durante episodios de IC descompensada, en pacientes sin signos de is quemia miocárdica secundaria a SCA y en cuadros de sepsis. La elevación de las troponinas es un importante factor pronóstico en la IC, especialmente con la presencia de valores elevados de PN.
ST2 y Galectina
La fibrosis en un mecanismo ubicuo de reparación de tejidos. Un incremento en la fibrosis cardíaca está asociado no solo con el envejecimiento normal sino también con la hipertensión arterial y otras enfermedades menos comunes. Una síntesis excesiva de colágeno y la deposición y/o la disminución en su degradación puede causar un incremento de contenido de colágeno en el miocardio y la pared de los vasos sanguíneos que puede llevar a una disfunción cardíaca y finalmente a IC. Parte del efecto benéfico de las terapias para IC podría explicarse por la acción anti-fibrótica. Actualmente, no hay marcadores confiables con la suficiente sensibilidad y la especificidad-cardíaca para ser usados clínicamente en pacientes con IC7.
Sin embargo, muchos estudios, incluyendo algunos metaanálisis recientemente publicados, están relacionados al tema del remodelado cardíaco y la fibrosis, especialmente en lo concerniente a la galectina-3 y el sST2, en pacientes con ICa o ICc. Sin embargo, la evidencia disponible no es suficiente para apoyar el uso rutinario en la práctica clínica para mejorar la estratificación de pronóstico y diagnóstico de los pacientes 8 9.
NGAL (Lipocalina) y Cistatina C
Los cambios en la función renal durante la terapia de la ICa han sido sujeto de un substancial interés y controversia. Los primeros datos observacionales demostraron que el deterioro de la función renal (típicamente definida por una disminución ≥ 25% en la tasa de filtración glomerular o un incremento de la creatinina ≥ 0.3 mg/dL) durante la terapia de ICa ocurre en un 20 a 40% de los pacientes con ICa y está generalmente asociada con resultados adversos a corto y largo plazo. Se ha desarrollado un marco teórico para comprender este “síndrome cardiorrenal”, propone 5 subcategorías que difieren en fisiopatología e implicaciones clínicas. La más relevante para este tema es el síndrome cardiorrenal tipo I, en el cual el empeoramiento de la función cardíaca lleva a un daño o fallo renal agudo. Aunque ha habido un enfoque importante en los cambios de la creatinina, cada vez es más claro que un incremento modesto en la creatinina durante la terapia de descongestión de la ICa no necesariamente está asociado con peores resultados 10,11. Existe un mayor interés en desarrollar biomarcadores que permitan distinguir un daño renal agudo de los cambios transitorios que suceden en la función renal que son asociados a la terapia utilizada.
La cistatina C es un marcador de la tasa de filtrado glomerular que no es afectado por la masa corporal o la ingesta de proteínas y puede ser más sensible a los cambios de la función renal que la creatinina. Sin embargo, datos recientes no sugieren que la cistatina C sea superior a medidas más tradicionales como el nitrógeno ureico en sangre y el riesgo de estratificación de creatinina en la Ica 12,13. Se han identificado algunos biomarcadores que son más específicos para medir el daño tubular renal, entre estos se incluyen el neutrófilo sérico y urinariolipocalínico asociado a la gelatinasa, molécula de daño renal 1, N-acetil-β-o-glucosaminidasa, y la interleukina 18 (IL-18) 14,15. Aunque estos marcadores de daño tubular parecen ser más sensibles y aparecen en etapas más tempranas que los cambios de la creatinina sérica, sus implicaciones en términos de intervenciones clínicas específicas permanecen inciertas.
El grupo de expertos recomienda que los centros que dispongan de estos biomarcadores pueden utilizarlos; pero sigue siendo recomendable utilizar la medición de creatinina y el filtrado glomerular para medir el daño renal.
Metaloproteinasas (marcadores de remodelado extracelular)
El remodelado cardíaco se refiere una serie progresiva de cambios en el tamaño, la forma y la función del corazón, que son iniciados por un daño al miocardio o por incremento de estrés en la pared cardíaca. El remodelado es uno de los principales factores en el desarrollo y progresión de la IC. Involucra cambios en los cardiomiocitos y la apariencia de la matriz extracelular.
Aunque muchas enzimas están involucradas en la regulación y deposición de la matriz extracelular, una familia de enzimas proteolíticas que degradan el colágeno, la matriz de metaloproteinasas (MMPs) y los inhibidores tisulares de MMPs, han sido extensamente estudiadas en la enfermedad cardiovascular. Niveles aumentados de MMPs o inhibidores tisulares de MMP y la proporción entre ellos está asociada con el estatus de la enfermedad. Se ha postulado un rol de descripción de rutas de degradación de la matriz extrace lular, como medio para proveer información de prognosis de la enfermedad16.
Principales recomendaciones de los biomarcadores
Prevención
Para pacientes en riesgo de desarrollar IC, el cribado debe ser basado en PN, seguido de un abordaje multidisciplinario, que incluya un especialista cardiovascular especializado en la optimización de tratamiento basado en guías médicas, esto será de utilidad para la prevención y desarrollo de disfunción ventricular izquierda o evitar un nuevo episodio de IC. (Nivel IIa)
Diagnóstico
En pacientes que se presenten con disnea, la medición de un biomarcador PN es de utilidad para apoyar el diagnóstico o exclusión de IC. (Nivel Ia)
Prognosis
La medición de BNP o NT pro-BNP son de utilidad para establecer el pronóstico o severidad en la IC. (Nivel Ia).
La medición de un biomarcardor de tipo PN y/o troponinas cardíacas al momento de admisión al hospital ayuda a establecer la prognosis en la ICa descompensada (Nivel Ia).
Durante una hospitalización por IC, la medición de un PN antes del alta puede ser útil para establecer la prognosis post alta.(Nivel IIa)
En pacientes con IC, la medición de otras pruebas clínicas disponibles, tales como biomarcadores de daño tisular o fibrosis, pudieran ser considerados para la estratificación de riesgo. (Nivel IIb)
Biomarcadores y pacientes con co-morbilidades
Fibrilación auricular
La correlación entre la fibrilación auricular (FA) y los altos niveles BNP y NT pro-BNP es bien conocida. La FA es considerada un predictor independiente de la elevación del BNP y NT pro-BNP en pacientes con disnea moderada o asintomáticos. Todo originado desde el atrio. Adicionalmente, algunos estudios analizaron la relación que existe entre los niveles del NT pro-BNP y la recurrencia de FA, mostrando que los niveles de NT pro-BNP podían predecir la recurrencia de FA en IC mode rada y la FA post quirúrgica en pacientes que habían recibido algún tipo de cirugía cardíaca.
Finalmente, otra característica importante del NT pro- BNP es que cae rápidamente después de la restauración del ritmo sinusal17.
Un análisis de los pacientes incluidos en los estudios PA RADIGM HF y ATMOSPHERE que incluía 3 575 pacientes con FA, mostró que los pacientes con FA tenían niveles más altos de NT pro-BNP que aquellos que no tenían FA, sin embargo, arriba de una concentración de 400 pgr/ml, el NT pro-BNP tenía el mismo valor predictivo para resultados adversos cardiovasculares sin importar si tenía FA o no18.
Biomarcadores y variabilidad de pacientes
Sexo
Valores de referencia superiores de NT pro-BNP. Un estudio demostró que los niveles de NT pro-BNP incrementan en el género femenino e incrementan con la edad en individuos normales, esto hace que se requieran puntos de corte específico al considerar la edad o género cuando se definen los valores superiores de referencia 19.
Edad
La especificidad se mejora cuando se utilizan puntos de corte específicos con la edad tales como 450, 900 y 1800 pg/ mL para los grupos etarios de 50, entre 50 y 75 y mayores de 75 años respectivamente 20.
Peso
La obesidad disminuye las concentraciones plasmáticas de PN por medio de mecanismos que no están aún bien conocidos. El índice de masa corporal esta inversamente relacionado a las concentraciones plasmáticas de NT pro-BNP tanto en pacientes normales y aquellos con IC 21.
Biomarcadores e insuficiencia renal
El NT pro-BNP plasmático incrementa a medida que la función renal disminuye. La tasa de filtración glomerular esta inversamente relacionada con las concentraciones plasmáticas de BNP y NT pro-BNP. Para el BNP, esto ha llevado a la recomendación que el límite de BNP se incremente a 200 pg/ mL para una tasa estimada de filtración glomerular de menos de 60 mL/min/1.73m.
Tabla 3 Impacto de la enfermedad renal en el diagnóstico de la IC descompensada aguda en pacientes que presentan disnea
La tabla 3 presenta el impacto de la enfermedad renal en el diagnóstico de la ICa descompensada en pacientes que presentan disnea 21.
Conflicto de intereses
Dr. Mario Speranza Sánchez es consultor de Novartis, Servier, Medtronic y Vifor Pharma. Es investigador para Novartis y Presentador de Novartis, Servier, Vifor Pharma y Roche.
Dra. Gabriela Castillo Chaves, es consultora de Novartis y Pfizer y presentadora de Novartis.
Dr. Daniel Quesada Chaves es Consultor de Novartis y Pfizer y Presentador para Novartis y Servier.
Dr. Julio A Effio es Consultor de Grupo Médico Panamá y presentador de Pfizer y Sanofi.
Dr. Gabriel Frago es investigador para Novartis.
Dr. Fredis Molina es Presentador para Merck, Serono y Novartis.
Dr. Emilio Peralta López es presentador para Abbott, Menarini y Servier.
Dr. Carlos Ramos Midence es presentador para Novartis.
Dr. Jaime Ventura Umanzor ha sido presentador para Novartis, Merck, Serono y Boehringer.
