Existe deficiencia significativa de la vitamina D en los estadounidenses. Información cada vez mayor sugiere que un nivel bajo de esta vitamina puede tener relación importante con un alto riesgo de padecer enfermedad cardiovascular (CV). Algunos de los efectos observados en niveles bajos proveen posibles explicaciones para un alto riesgo CV y otros efectos aclaran algunos mecanismos beneficiosos. Parece que un suplemento de vitamina D es, en general, seguro en las dosis utilizadas en estudios clínicos; pero no hay estudios que sean determinantes de su utilidad.

Hay dos formas básicas de la vitamina D. La vitamina D₂ (ergocalciferol) se halla en plantas como producto de la radiación ultravioleta B sobre el ergosterol. La vitamina D₃ tiene su origen en el deshidrocolesterol, producido por radiación ultravioleta B, después de pasar transitoriamente por la previtamina D₃¹. La vitamina D₃ puede sintetizarse en la epidermis humana o ingerirse con pescado aceitoso, los alimentos fortificados o los suplementos. El término vitamina D se refiere a ambas, D₂ y D₃ y son los ingredientes de suplementos de la vitamina D vendidos sin prescripción médica; la forma disponible como receta médica de suplemento, contiene una dosis alta (50,000 UI), generalmente vitamina D₂.

La exposición excesiva a la luz del sol no causa toxicidad por vitamina D ya que la radiación ultravioleta B induce la formación de isómeros inertes de vitamina D₃; a la inversa, la ingestión excesiva de la vitamina D por vía oral puede resultar en toxicidad2. La vitamina D se convierte en 25-hidroxivitamina D [25(OH)D], en el hígado, la cual es el metabolito principal de la vitamina D en la circulación¹; esta es la que se mide en el laboratorio clínico y refleja el consumo y la producción endógena de vitamina D. No obstante, la forma activa de la vitamina D es 1,25-dihidroxivitamina D [1,25(OH)₂D] o dihidroxicolecalciferol. Es de interés destacar que el nivel plasmático de 1,25(OH)₂D no tiene buena correlación con los niveles totales de la vitamina D y parece que no tiene utilidad clínica¹. Esta forma activa de la vitamina D en realidad es una hormona, porque se produce principalmente en un solo órgano –el riñón– y se regula por los niveles de la hormona paratiroidea así como por los niveles plasmáticos de calcio y fósforo^1,3. Los receptores de la vitamina D están presentes en la mayoría de tejidos incluyendo el endotelio, el músculo liso de los vasos y el miocardio^4,5; es de importancia notable la posibilidad de que las células del endotelio y del músculo liso de los vasos pueden convertir 25(OH)D en 1,25(OH)₂D⁶. Directa o indirectamente, el 1,25(OH)₂D tiene un papel en la regulación de múltiples genes, tales como los involucrados en la producción de la insulina y en el desarrollo de las células del músculo liso de los vasos¹; de ahí que se postule una mayor importancia de la deficiencia de la vitamina D como un factor contribuyente de la enfermedad CV. Existe una prevalencia sorprendentemente alta de deficiencia de vitamina D, la cual depende del lugar del mundo con relación a sus estaciones climáticas. La mayoría de investigadores definen concentraciones insuficientes de vitamina D en menos de 30.0 ng/ml (75.0 nmol/l) y una deficiencia significativa en niveles menores de 20.0 ng/ml (49.9 nmol/l)¹ en donde, ng/ml multiplicado por 2.496 = nmol/L⁷.

Sintetizando los datos de muchos artículos, M.F. Holick concluyó que, probablemente, mil millones de personas en el mundo tienen deficiencia de vitamina D o por lo menos insuficiencia¹; y que un 40-100% de personas de la tercera edad (hombres y mujeres) en los Estados Unidos y en Europa que no están bajo el cuidado de una institución, tienen deficiencia de vitamina D. En un estudio multinacional de 18 países situados en latitudes diferentes, Lips et al evaluaron a un total de 2,606 mujeres después de la menopausia, las cuales tenían osteoporosis⁸. En promedio, el nivel de 25(OH)D plasmático fue 26.8 ng/ml; el mayor nivel se halló en América Latina (29.6 ng/ml) y el menor en Oriente Medio (20.4 ng/ml). El 64% de las mujeres tuvieron niveles <30 ng/ml y las incluidas en el estudio durante el invierno en países alejados del ecuador, tuvieron niveles algo menores. Por lo tanto, es evidente que los niveles bajos del 25(OH)D plasmático son comunes en mujeres después de la menopausia, un grupo que tiene mayor riesgo CV. Se ha sugerido que todos los países adopten una política de fortificación; como, por ejemplo, un suplemento diario de 400 UI (10 µg) de vitamina D⁹. Existe consenso que el nivel mínimo de 25(OH)D plasmático, al menos para tener huesos sanos, es 20.0-32.1 ng/ml (50.0-80.0 nmol/l). Es necesaria una ingestión diaria de vitamina D de al menos 800-1,000 UI para alcanzar un nivel plasmático promedio de 30.0 ng/ml (75.0 nmol/l)¹⁰. Los resultados de la Iniciativa de Salud Femenina (Women’s Health Initiative) mostraron que la ingestión diaria de calcio y vitamina D en la dieta (carbonato de calcio 1.0 g con 400 UI de vitamina D3) durante 5 años no se asoció con cambios significativos en el colesterol total, las lipoproteínas de baja densidad (LDL), las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y las no-HDL¹¹. Cualquier beneficio CV de la vitamina D no involucra una alteración de estas lipoproteínas.

Es muy difícil hallar un estudio costarricense actualizado, que haya sido publicado en una revista de alcance internacional. Solamente se encontró un estudio que involucraba marcadores de severidad del asma bronquial en la niñez, que confirmó un problema nacional como parte del problema mundial de insuficiencia de la vitamina. En 2009 Brehm et al publicaron sus hallazgos en 616 niños costarricenses con edades entre 6 y 14 años¹². Se incluyeron marcadores de severidad del asma tales como el uso de fármacos antiinflamatorios (esteroides inhalados o inhibidores de leukotrieno), cualquier hospitalización relacionada con el asma, cualquier visita a un servicio médico durante el año anterior sin tener una cita establecida en los últimos 12 meses y una mayor tendencia al broncoespasmo (determinado por una respuesta excesiva a una dosis baja de la metacolina). Los autores encontraron que 175 (28%) de los 616 niños asmáticos tuvieron niveles bajos de vitamina D, definido como <30ng/ ml de 25(OH)D. Aunque este estudio ofrece datos en una muestra pequeña, parece confirmar el problema mundial de deficiencia de vitamina D, incluso en un país semitropical como Costa Rica.

Se considera intoxicación por vitamina D cuando los niveles plasmáticos del 25(OH)D son >149.8 ng/ml (374.0 nmol/l)¹. El límite superior para el uso de suplementos de vitamina D es 2,000 UI/día, establecido en 1997 por el Directorio de Alimentos y Nutrición del Instituto de Medicina de los Estados Unidos¹³. Sin embargo, este no parece tener una base actualizada y probada, por lo que parece que este límite es demasiado restringido¹⁴. Múltiples estudios clínicos sugieren que 10,000 UI (250 µg) diarias debe ser el límite superior, utilizada como suplemento contínuo¹⁴ y es segura, lo que aporta confianza cuando se usan dosis menores como 2,000 UI ante una indicación apropiada. Todos los casos publicados de toxicidad por vitamina D confirmados con la concentración del 25(OH)D, están asociados con hipercalcemia e involucran un consumo diario de ≥40,000 UI¹⁵ a la luz ultravioleta del sol por períodos extendidos no resulta en toxicidad por vitamina D, porque en individuos de piel blanca, la concentración de los precursores de la vitamina alcanza su equilibrio en unos 20 minutos; en individuos de piel oscura requiere 3-6 veces más tiempo¹⁵ y posteriormente, la vitamina D producida se degrada¹⁶.

La deficiencia de la vitamina D se ha asociado con hipertensión, triglicéridos y lipoproteínas de muy baja densidad elevados, deterioro del metabolismo de la insulina¹⁷ y mayor riesgo CV⁵. También se ha documentado niveles plasmáticos bajos de 25(OH)D en pacientes con infarto miocárdico¹⁸, accidente cerebrovascular¹⁹, insuficiencia cardiaca²⁰, enfermedad vascular periférica (EVP)²¹, diabetes mellitus, obesidad,²² resistencia a la insulina, disfunción de las células beta del páncreas y síndrome metabólico²³. Desafortunadamente, la asociación entre deficiencia de vitamina D y riesgo CV todavía espera confirmación. En una "revisión sistemática de la vitamina D y resultados cardiometabólicos"²⁴ publicada en 2010, se analizaron 13 estudios observacionales, incluyendo 14 cohortes y 18 ensayos clínicos. Los autores encontraron evidencia que sugiere que la vitamina D modifica favorablemente el riesgo de aparición de desórdenes cardiometabólicos como diabetes mellitus tipo 2, hipertensión y enfermedad CV. La mayoría de estudios demostró asociación entre un mayor riesgo cardiometabólico y concentraciones disminuidas de 25(OH)D o disminución del consumo de vitamina D. Sin embargo, son estudios de corte transversal; es decir, descriptivos, en los cuales la enfermedad y el estado de exposición son medidos simultáneamente en una población fija, lo cual limita la firmeza de las conclusiones. Los autores solo pudieron concluir que una concentración baja de 25(OH) D posiblemente esté asociada con un aumento de la hipertensión y riesgo de enfermedad CV y que su asociación con la diabetes mellitus no es definitiva. El beneficio del uso de vitamina D para disminuir el riesgo cardiometabólico parece ser prometedor, pero no hay pruebas irrefutables y es imprescindible realizar pruebas aleatorias. Datos experimentales sugieren que el 1,25(OH)₂D puede afectar el miocardio directamente, controlar la secreción de la hormona paratiroidea, regular el sistema renina-angiotensina y modular el sistema inmunológico²⁵. Un estudio experimental sugiere que el 1,25(OH)₂D funciona como un potente regulador endocrinológico negativo para la segregación del gen de renina²⁶. Otros estudios sugieren que la deficiencia de vitamina D predispone a la hipertrofia del ventrículo izquierdo y de las células del músculo liso de los vasos²⁰. Estos efectos biológicos ofrecen una explicación de la asociación entre vitamina D con la hipertension y la enfermedad CV.

En una evaluación de 1,739 participantes del Estudio de Descendencia de Framingham (edad media 59 años, un 55% mujeres, todos caucásicos) sin historial de enfermedad CV previa, Wang et al5 hallaron un aumento de enfermedad CV en los participantes con concentraciones bajas del 25(OH)D, definidos en 2 niveles: <15 ng/ml y <10 ng/ml. Un 28% de los individuos tuvieron niveles <15 ng/ml y un 9% tuvo niveles <10 ng/ml. Durante un seguimiento medio de 5.4 años, 120 de los 1,739 participantes desarrollaron un suceso CV inicial. Los individuos con 25(OH)D <15 ng/ml, tuvieron una proporción de riesgo con ajuste multivariable de 1.62 (95%, intervalo de confianza de 1.11-2.36, p=0.01) para un evento CV, en comparación al grupo con más de 15 ng/ml. En un estudio de 155 pacientes con EVP, cuya asociación con la enfermedad coronaria (EC) y síndrome metabólico es bien conocida y alta, e índice tobillobraquial (ITB) bajo, Sukhija et al hallaron que un 84% de los pacientes tuvieron EC de 3 o 4 arterias²⁷. Y Maksimovic et al hallaron que, en un estudio de 388 pacientes con EVP, 59.8% sufrieron síndrome metabólico²⁸. Estas interrelaciones sugieren que los niveles bajos de vitamina D también tienen relación con el aumento del riesgo de EVP. Melamed et al notaron la relación entre 25(OH)D y EVP (definido como ITB <0.9)²¹ en en estudio de la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición [National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES)], el cual involucró 4,839 participantes. Utilizando cuartiles del nivel de 25(OH)D, desde el más bajo hasta el más alto, se halló que la prevalencia de EVP fue 8.1%, 5.4%, 4.9% y 3.7% respectivamente (p tendencia <0.001). Después de un ajuste multivariado para demografía, comorbilidades, nivel de actividad física y mediciones de laboratorio, la prevalencia de EVP para el cuartil más bajo de 25(OH) D (<17.8 ng/ml) comparado con el más alto (≥29.2 ng/ml) fue 1.80 (95%, intervalo de confianza 1.19-2.74). Todos estos datos sustentan la relación entre niveles bajos de 25(OH)D y mayor prevalencia de la EVP, la EC, la diabetes mellitus²⁹ y el síndrome metabólico. Por lo tanto, cualquier efecto CV de una deficiencia de la vitamina D parece tener relevancia en el continuo CV.

Uno de los mecanismos postulados por los cuales la vitamina D puede ser importante en la disminución del riesgo CV es la reducción de la inflamación. Durante un período de nueve meses, Schleithoff et al estudiaron 123 pacientes con insuficiencia cardiaca, los cuales recibieron, de manera aleatoria, 2,000 UI (50 µg) de vitamina D3 más 500 mg de calcio diariamente³⁰. En los 93 pacientes que terminaron el estudio, se observaron efectos significativos en las concentraciones plasmáticas del 25(OH) D (p=0.001), de hormona paratiroidea (p=0.007), de factor de necrosis tumoral alfa (p=0.006) y de interleukina 10 (p=0.042). El nivel del 25(OH)D aumentó en 26.8 ng/ml en el grupo tratado con vitamina D más calcio y solo aumentó en 3.6 ng/ml en el grupo tratado con placebo más calcio. La interleukina 10, una citokina antiinflamatoria, tuvo un nivel significativamente mayor en el grupo de vitamina D más calcio después de 9 meses. El factor de necrosis tumoral alfa, una citokina proinflamatoria, aumentó en el grupo placebo más calcio y se mantuvo constante en el grupo vitamina D más calcio.

Se ha asociado niveles bajos de 25(OH)D (<32 ng/ml) con el desarrollo de la miopatía relacionada con las estatinas. Ahmed et al estudiaron a 621 pacientes que tomaban una estatina³¹ de los cuales 128 tenían una mialgia al principio del estudio y 493 no tenía síntomas. En 82 (64%) de los 128 pacientes sintomáticos, el nivel del 25(OH)D fue bajo, comparado con 214 de 493 (43%) de los pacientes sin síntomas (chi²=17.4, p <0.0001). De los 82 pacientes con deficiencia de vitamina D y mialgias, 38 recibieron vitamina D en una dosis de 50,000 UI por semana durante 12 semanas, mientras continuaban su estatina. Hubo un aumento subsiguiente de la vitamina D desde 20.4 ± 7.3 hasta 48.2 ± 17.9 ng/ml (P < 0.0001) y resolución de las mialgias en 35 (92%); los ± números son las desviaciones estándar. De manera indirecta, una deficiencia de la vitamina D puede significar mayor riesgo CV si supone la suspensión de la estatina.

Oh et al en 2009 estudiaron la formación de células espumosas y la captación de colesterol por macrófagos en 76 pacientes diabéticos, los cuales se consideraba que tenían una deficiencia de la vitamina D por sus niveles de 25(OH)D menores de 80 nmol/l (32.1 ng/ml)³³. Estos pacientes también eran hipertensos y obesos. Se evaluaron pacientes de 4 grupos control: 1. Pacientes con un nivel normal de vitamina D y con diabetes mellitus, obesidad e hipertensión; 2. Pacientes con deficiencia de vitamina D sin diabetes mellitus pero con obesidad e hipertensión; 3. pacientes con deficiencia de vitamina D pero sin diabetes mellitus, obesidad o hipertensión; 4. Pacientes con un nivel normal de vitamina D sin diabetes mellitus, obesidad o hipertensión. Prepararon un cultivo de macrófagos de todos los grupos de pacientes en una mezcla deficiente en vitamina D y otra mixta con un suplemento del 1,25(OH)₂D y expusieron las dos mezclas a partículas de LDL modificadas (oxidada o acetilada). El 1,25(OH)₂D suprimió la formación de celulas espumosas, disminuyendo la captación de LDL oxidada o acetilada, en pacientes diabéticos, lo cual puede indicar un beneficio CV. Por otra parte, la ausencia del receptor para la vitamina D en macrófagos de pacientes diabéticos resultó en formación acelerada de células espumosas inducida por las LDL modificadas³³. Por lo tanto, un aumento en la formación de células espumosas puede ocurrir en los pacientes diabéticos, los cuales pueden tener deficiencia del receptor para la vitamina D; sin embargo, la identificación de tal receptor a la fecha, no tiene aplicación práctica.

El uso extensivo y a largo plazo de suplementos de la vitamina D todavía no está establecido, a pesar de la asociación entre sus bajos niveles con la diabetes mellitus, enfermedad CV y cáncer³². Como ocurre con cualquier otra intervención en la enfermedad CV, es necesario determinar sus aspectos negativos. Parece que la cantidad correcta de vitamina D es imprescindible para la prevención de la EC, pero un exceso de la vitamina puede ser perjudicial, especialmente debido a los posibles efectos dañinos en la elastogénesis y la inflamación de la pared arterial³⁴. Hay información que sugiere que si los niveles de 25(OH)D aumentan por encima del rango normal, se puede desarrollar calcificación vascular, aun con niveles normales del 1,25(OH)₂D. Dosis altas de vitamina D pueden provocar calcificación vascular en animales experimentales; estas dosis aumentan el nivel de 25(OH)D pero no siempre el de 1,25(OH)₂D, ya que sus niveles se regulan estrictamente en un rango estrecho por la hormona paratiroidea, independientemente del aporte nutricional de vitamina D³⁵. Todavía se necesita clarificar cómo la 25(OH)D aumentada puede provocar calcificación vascular; sin embargo, es recomendable monitorizar sus niveles en el paciente que toma un suplemento de vitamina D para detectar daños por exceso del suplemento.

El tratamiento para la deficiencia de vitamina D puede iniciarse con vitamina D₂ o D₃ en una dosis de 50,000 UI por semana durante 8-12 semanas²⁰. Después, se puede repetir el mismo régimen si persiste la deficiencia. La terapia de manutención puede incluir 50,000 UI de vitamina D₂ o D₃ cada 2 semanas o 1,000-2,000 UI cada semana de D₃²⁰. Los endocrinólogos en especial, han tenido interés en dosis altas a plazo limitado. Una meta recomendada para el 25(OH)D es, por lo menos, 32.1 ng/ml (80.0 nmol/l). Se ha reportado menor riesgo de fracturas óseas, de diabetes mellitus tipo 1 y disminución de muchos cánceres si se alcanza valores por encima de ese nivel. Aloia et al analizaron en un estudio pequeño con 138 sujetos de la población del tercer estudio NHANES, la variabilidad en las curvas dosisrespuesta y las concentraciones basales del 25(OH)D³⁶. Para alcanzar un nivel deseable de 25(OH)D, el cual es 30.0 ng/ml (75.0 nmol/l), sugirieron una dosis diaria de vitamina D de 3,800 UI (95 mcg) para individuos con un nivel del 25(OH)D mayor de 22.0 ng/ml (55.0 nmol/l) y una dosis de 5,000 IU (125 mcg) para individuos con un nivel menor de 22.0 ng/ml. Pietras et al, reportaron su experiencia de 6 años en un centro especializado en enfermedades metabólicas y óseas⁷. Encontraron que 50,000 UI semanales de vitamina D₂ durante 8 semanas trataba efectivamente la insuficiencia de vitamina D y que una dosis contínua de 50,000 UI cada 2 semanas hasta por 6 años previno la deficiencia recurrente de vitamina D en la mayoría de los pacientes. También describieron su seguridad relativa y costos relativamente bajos: 66 dólares estadounidenses por año para la manutención.

Estos datos indican alguna promesa de beneficio CV de los suplementos de la vitamina D. Sin embargo, es necesario emprender pruebas aleatorias con placebo pero no hay mucha probabilidad de que estas pruebas ocurran sin apoyo de un gobierno o agencias sin ánimo de lucro, puesto que no hay aliciente económico para las compañías farmacéuticas. Mientras no tengamos esa información, parece razonable determinar los niveles de la vitamina D plasmática y si hay deficiencia, debemos discutir los pros y los contras con el paciente de una terapia con, por ejemplo, 2,000 UI/día. Como en la mayoría de las deficiencias, también parece apropiado considerar un suplemento a corto plazo de una dosis más alta para corregir una deficiencia mayor con más rapidez. No obstante, es necesario solucionar las incertidumbres mediante pruebas aleatorias con placebo. El estudio Vitamin D and Omega-3 Trial (VITAL), que se inició en 2010, evaluará si la vitamina D (aproximadamente 2,000 UI por día) o suplementos de aceite de pescado (aproximadamente 1 g de ácidos grasos omega-3 por día) tienen un papel en la prevención primaria del cáncer, enfermedades del corazón y accidentes cerebro-vasculares³⁷. Se espera que los datos obtenidos en este y otros estudios faciliten decisiones acerca del valor CV de un suplemento de vitamina D cuando se presente una deficiencia.

La deficiencia de la vitamina D es común en sociedades desarrolladas, especialmente en climas más norteños. La terapia con un suplemento de vitamina D se recomienda cuando el propósito principal es mantener la mineralización apropiada de los huesos. A falta de evidencia suficiente, no se utiliza por una indicación cardiovascular. Sin embargo, la revisión de la información disponible plantea preocupación acerca de la enfermedad CV asociada con la deficiencia de la vitamina D y el posible beneficio de un suplemento de la vitamina (Cuadro 1); es decir, parece que es apropiado medir la vitamina D como factor de riesgo CV potencial. Hasta que no haya estudios con resultados definitivos, el uso de un suplemento de vitamina D, debe ser prescrito a discreción del médico y del paciente individual, con costo bajo y riesgo bajo. Un suplemento excesivo puede contribuir a la arterosclerosis, pero la dosis tóxica está asociada a 10,000 UI diarias por largo plazo. Al respecto, hacen falta estudios aleatorios con placebo.

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Correspondencia a: Thomas F. Whayne Jr. Catedrático de Medicina (Cardiología), Instituto Gill del Corazón Universidad de Kentucky. 326 Wethington Building. 900 South Limestone Street, Lexington, KY 40536-0200, EE.UU. Tel +(859) 323-3705. Fax: +(859) 257-4845. twhayn0@uky.edu