Prevención de la fibrilación auricular en el paciente hipertenso

Carlos Escobar Cervantes, Alberto Calderón Montero, Vivencio Barrios Alonso

Instituto de Cardiología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid

Resumen

Un porcentaje importante de pacientes con hipertensión arterial (HTA) tiene además fibrilación auricular (FA) presencia de HTA incrementa el riesgo de tener FA y su presencia empeora el pronóstico de los pacientes con HTA. La posibilidad de que algunos fármacos interfieran con las vías de transducción específicas que facilitan la aparición de FA resulta prometedora. Hasta la fecha, parece que la medida más efectiva es la inhibición del sistema renina- angiotensina- aldosterona mediante la utilización de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs) y los antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA II). Esta aproximación se encuentra actualmente bajo una activa investigación. Algunos ensayos clínicos han evaluado la efectividad de estos fármacos en la prevención de FA. Los datos muestran que ambas clases de fármacos, IECAs y ARA II, parecen efectivos en la prevención de FA. Sin embargo, la ausencia de ensayos clínicos aleatorizados y doble ciego específicos, limita su aplicación en los pacientes con FA sin ninguna otra indicación para su uso.

Palabras clave: fibrilación auricular, hipertensión arterial, sistema renina-aangiotensina-aldosterona, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas de los receptores de angiotensina II.

Abstract

A large percentage of patients with hypertension are affected by atrial fibrillation (AF). The presence of hypertension increases the risk of AF, a condition which in turn aggravates hypertension. The ability of drugs to interfere with specific signal transduction pathways that facilitate the presence of AF in hypertensive patients is promising. To date, the most effective approach appears to be the inhibition of the renin-angiotensin-aaldosterone system with angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEIs) and angiotensin-II receptor blockers (ARBs). This approach is under active investigation. Several trials have evaluated the effectiveness of these drugs in the prevention of AF. Data show that both, ACEIs and ARBs appear effective to prevent AF. However, a lack of prospective randomized double-blind trials data limits their application in AF patients without another indication for their use.

Key words: atrial fibrillation, hypertension, renin-angiotensin-aldosterone system, angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin-II blockers.

Introducción

La hipertensión arterial (HTA) constituye un importante factor de riesgo cardiovascular. El riesgo añadido que supone la HTA en el desarrollo de patología cardiovascular, ha sido reiteradamente señalado por diversos organismos. Tanto en el séptimo informe del Comité conjunto americano (JNC-7)¹, como en las guías europeas y españolas de HTA^2-4, se destaca que los niveles de presión arterial muestran una relación positiva y continua con el riesgo de presentar infarto de miocardio, ictus, insuficiencia cardiaca insuficiencia renal. Ya en 1990, MacMahon et al⁵ habían demostrado que reducciones en las cifras de presión arterial producían un descenso en la incidencia de infarto cerebral y de eventos coronarios.

La fibrilación auricular (FA) supone, asimismo, un problema clínico de primer orden. Es la arritmia cardiaca más frecuente en la práctica clínica diaria. Afecta al 5 de los individuos a partir de los 65 años y se asocia con un aumento del riesgo de ictus y de mortalidad^6,7.

HTA y FA: dos enfermedades que interactúan entre sí

La HTA y la FA no son dos problemas aislados, sino que presentan una clara interrelación, potenciando sus efectos deletéreos entre sí. Como se muestra en la figura 1, la HTA, con el paso del tiempo provoca una serie de cambios estructurales y funcionales en los cardiomiocitos, lo que a su vez produce fibrosis e hipertrofia de la capa media arterial, llevando al corazón a una situación de isquemia relativa que favorece la aparición de arritmias. Asimismo, la hipertrofia ventricular izquierda aumenta el estrés parietal y produce activación del sistema nervioso simpático, lo que provoca un incremento del automatismo y anisotropía y por ende de las arritmias cardiacas. Varios estudios^7,9 han señalado que aquellos pacientes con hipertrofia ventricular izquierda tienen probabilidad aumentada de padecer FA. En el estudio PIUMA⁷ se demostró que el riesgo de arritmia aumenta de forma exponencial con los incrementos de la masa cardiaca y el tamaño auricular. En el estudio LIFE⁹, que incluía pacientes con HTA e hipertrofia ventricular izquierda por electrocardiograma, la aparición de FA en el seguimiento se asoció con un aumento significativo en el riesgo de ictus fatales y no fatales. En consecuencia, la HTA facilita la aparición de FA.

Por otra parte, la FA, ya sea paroxística o permanente, en los pacientes hipertensos incrementa el riesgo de insuficiencia cardiaca y de padecer embolia, causante del ictus^9,10. De hecho, la conjunción de FA y HTA incrementa el riesgo embolígeno de forma importante, lo que obliga a la anticoagulación crónica para reducir el riesgo de ictus. En el cuadro 1 se señala el riesgo relativo de ictus en pacientes con FA no valvular según distintas variables clínicas. Como se puede observar, la HTA incrementa el riesgo de forma considerable¹¹.

Papel de angiotensina II en el desarrollo de FA

Aunque la relación entre la FA y HTA obedece a múltiples mecanismos, que incluyen factores estructurales como la dilatación de la aurícula izquierda, la presencia de zonas de fibrosis y necrosis así como de factores funcionales como la isquemia y las alteraciones del sistema nervioso autónomo, la angiotensina II tiene un papel importante en el desarrollo de la FA.

De hecho, se considera que la angiotensina II tiene un papel central en el remodelado estructural de la aurícula, que ocurre en todos los pacientes con FA, lo que incluye fibrosis y alteración del intersticio de los miocitos auriculares. La probabilidad de presentar FA de novo y de que ésta se haga permanente depende de manera directa con el grado de fibrosis^12,13. La angiotensina II regula la proliferación de los fibroblastos cardiacos, estimulando el desarrollo de la fibrosis a través del TGF-1¹⁴. Goette et al¹³ objetivaron que en pacientes con FA, los receptores AT1 (ARAII) sufren un proceso de regulación a la baja y los AT2 al alza. La sobrexpresión de los receptores AT1 en ratones transgénicos produce hipertrofia cardiaca, fibrosis intersticial y muerte debida a insuficiencia cardiaca progresiva. En este sentido, cuando se exponen cultivos de fibroblastos a la angiotensina II se promueve la síntesis de colágeno. Se ha señalado que la inhibición de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y/o el bloqueo de receptores AT1 (ARA II) en ratas tras infarto de miocardio, previene el depósito de colágeno en el miocardio no necrótico. En la insuficiencia cardiaca, el tratamiento con IECAs inhibe la fibrosis y reduce la duración de la FA¹⁵. Sin embargo, la protección de los IECAs contra la fibrosis y el desarrollo de FA es incompleto y los IECAs no son capaces de prevenir algunas situaciones como la apoptosis, la infiltración inflamatoria o la activación de mediadores¹⁶.

Tratamiento de la hipertensión arterial en pacientes con fibrilación auricular

En el paciente con FA permanente y HTA, el control de las cifras de presión arterial debe ser estricto, así como el control de la frecuencia cardiaca ya que en caso contrario, puede precipitar un episodio de insuficiencia cardiaca¹⁷. Asimismo, es fundamental anticoagular al paciente por el riesgo elevado de embolismo. Aunque, como ya se ha comentado anteriormente, uno de los aspectos más relevantes en estos sujetos es la normalización en las cifras de presión arterial con cierta independencia del tipo de fármaco antihipertensivo, las evidencias muestran que no todos los fármacos son iguales. En un subestudio del LIFE se analizaron a algo más de 300 pacientes con FA en el momento de la inclusión en el estudio. Se aleatorizaron a losartán y atenolol (157 y 181 sujetos, respectivamente), demostrándose que aquellos pacientes que habían sido randomizados a losartán, para un mismo control de presión arterial, presentaron una menor tasa de complicaciones durante el seguimiento, con una reducción significativa del objetivo primario combinado (muerte cardiovascular, ictus e infarto), sobretodo debido a una reducción en la incidencia de ictus fatales y no fatales.

Puesto que la presencia de FA en el paciente hipertenso empeora el pronóstico, resulta de singular importancia la utilización de fármacos que disminuyan la probabilidad de desarrollar FA. En el cuadro 2 se resumen los estudios clínicos más importantes que han utilizado fármacos inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona y que se relacionan con la aparición de FA¹⁸ y en el cuadro 3 se dividen los ensayos clínicos más relevantes según se analice la FA de nueva aparición o la prevención de las recurrencias de FA¹⁹. En un estudio retrospectivo, longitudinal que incluyó 10926 pacientes hipertensos y que comparó pacientes tratados con IECAs frente a calcio antagonistas, se encontró un descenso en los casos de FA de nueva aparición en aquellos pacientes tratados con IECAs²⁰. Sin embargo, otros estudios que compararon el tratamiento con IECAs (captopril, enalapril) frente a otros tratamientos antihipertensivos (beta bloqueantes, antagonistas del calcio, y diuréticos) no encontraron diferencias significativas^21,22. El estudio LIFE²³, realizado en pacientes hipertensos con HVI por electrocardiograma, comparó losartán frente a atenolol y demostró una reducción significativa en la aparición de FA, así como una reducción en la morbimortalidad cardiovascular y el riesgo de ictus a favor de losartán. Una de las posibles explicaciones de esta reducción podría ser la menor progresión de la dilatación de la aurícula izquierda producida por losartán, lo que a su vez disminuiría el riesgo de formación de trombos a nivel auricular por una menor ectasia sanguínea logrando así disminuir el riesgo de ictus²⁴. Un estudio publicado recientemente²⁵ incluyó 250 pacientes con HTA moderada (PA sistólica > 140 y < 160 mmHg y/o diastólica > 90 y < 100 mmHg) en tratamiento con amiodarona por FA paroxística (en el momento de la inclusión del estudio los pacientes debían estar en ritmo sinusal). Se aleatorizaron a losartán y amlodipino. Tras 12 meses de seguimiento, para un mismo control de PA, losartán redujo significativamente la incidencia de episodios de FA en comparación con amlodipino.

 

Prevención de la fibrilación auricular en otras situaciones clínicas

No sólo la presencia de FA empeora el pronóstico en los pacientes con HTA, sino que en pacientes con cardiopatía isquémica y/o insuficiencia cardiaca implica una peor evolución^26,27. En consecuencia, la prevención de los episodios de FA en estas situaciones suscita un especial interés. Son varios los estudios que han analizado estos aspectos.

En el estudio TRACE²⁷ se analizó retrospectivamente la incidencia de nuevos episodios de FA en 1577 pacientes con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (fracción de eyección < 35%), postinfarto de miocardio, que inicialmente se encontraban en ritmo sinusal, según fuesen tratados con trandolapril o placebo. Este estudio encontró una reducción significativa en la incidencia de nuevos casos de FA en el brazo con trandolapril.

En cuanto a la presencia de FA en los pacientes con insuficiencia cardiaca, el estudio SOLVD²⁸ incluyó a 6797 pacientes con una fracción de eyección inferior a 30 y que recibieron bien enalapril, bien placebo. En este estudio se demostró una reducción significativa en la aparición de FA, así como un descenso en las hospitalizaciones o muerte en aquellos pacientes tratados con enalapril. Un análisis del estudio Val-HeFT²⁹ demostró menor incidencia de FA en aquellos pacientes con insuficiencia cardiaca que estaban en ritmo sinusal al inicio del estudio y en tratamiento con valsartan e IECA. Finalmente, un subanálisis no publicado del estudio CHARM³⁰ demostró también una reducción significativa en los casos de nueva aparición de FA en aquellos pacientes tratados con candesartán.

Otro de los aspectos estudiados en los últimos años es la utilidad de los inhibidores del SRAA en el mantenimiento del ritmo sinusal post-cardioversión. Se ha demostrado que los IECA, en concreto el lisinopril, produce efectos hemodinámicos favorables en pacientes con insuficiencia cardiaca. Van den Berg et al demostraron que el tratamiento con lisinopril produjo una mejora, aunque no significativa estadísticamente, en el mantenimiento del ritmo sinusal en esta situación³¹. Un análisis retrospectivo del estudio AFFIRM³² que incluyó a 732 pacientes aleatorizados al brazo de control de ritmo demostró que en pacientes con insuficiencia cardiaca, aquellos pacientes tratados con IECAs presentaban menos recaídas de FA. No obstante, los estudios que más luz han puesto en este punto, han sido los trabajos realizados por Madrid et al ³³ y Ueng et al ³⁴. En el primero, añadieron irbesartán a amiodarona y lo compararon con el grupo que sólo tomaba amiodarona. Observaron que tras la cardioversión eléctrica, el grupo tratado con irbesartán presentaba menos recurrencias de FA. Resultados similares encontraron Ueng et al al añadir enalapril a amiodarona.

En un reciente meta-análisis publicado por Healey et al³⁵ (figura 2) se analizaron aquellos ensayos clínicos que evaluaron el beneficio de los IECAs y los ARA II en la prevención de FA. Incluyeron 11 estudios, con un total de 56,308 pacientes: cuatro estudios en insuficiencia cardiaca (SOLVD²⁸, Val-HeFT²⁹, CHARM³⁰ y Van Den Berg³¹), tres en HTA (CAPP²¹, STOP-2²² y LIFE²³), dos en pacientes tras cardioversión por FA (Madrid³³ y Uen³⁴) y dos en pacientes tras un infarto de miocardio (GISSI-3²⁶ y TRACE²⁷). Globalmente, los IECAs y los ARA II redujeron en un 28% el riesgo de presentar FA (IC 95% 15% a 40%, p= 0,0002). La reducción en el riesgo de FA fue similar con los dos tipos de fármacos (IECAs 28%, p= 0,01 y ARA II 29%, p= 0,00002), siendo mayor el beneficio en aquellos pacientes con insuficiencia cardiaca (reducción relativa de riesgo del 44% p= 0,007). De forma global no hubo una reducción significativa en el riesgo de FA en los pacientes con HTA (reducción relativa de riesgo del 12%, p= 0,4), aunque en uno de los estudios incluidos sí se encontró una reducción significativa en el grupo de pacientes con hipertrofia del ventrículo izquierdo (estudio LIFE) tras la cardioversión (reducción relativa de riesgo del 48%), si bien es cierto que el intervalo de confianza es amplio (IC 95% 21% - 65%).

Como se acaba de comentar, en este meta-análisis³⁵ se incluyeron 3 estudios que analizaron en pacientes hipertensos, el efecto de tres inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona, dos IECAs^21,22 y un ARA II²³, sobre la incidencia de FA. En este meta-análisis, aunque globalmente no hubo una reducción significativa en la incidencia de FA en los pacientes hipertensos (Riesgo Relativo 0,88, IC95% 0,66-1,19; p=0,4), el análisis metodológico mostró una heterogeneidad estadísticamente significativa entre los estudios incluidos (p= 0,001), lo que destaca la importancia de tener en cuenta las diferencias en las características basales de los pacientes incluidos en estos estudios a la hora de esperar resultados más favorables en la prevención de FA. Así, en el estudio VALUE³⁶ no se obtuvieron diferencias significativas entre los 2 tratamientos analizados (valsartán frente a amlodipino) en cuanto a la prevención de FA, resultado que probablemente fue influido, al menos en parte, por la menor reducción en las cifras de presión arterial obtenida con el ARA II. En otros estudios realizados en pacientes hipertensos no se han aportado datos sobre la aparición de nuevos casos de FA³⁷. En el meta-análisis de Healey³⁵, el estudio LIFE fue el único capaz de demostrar una reducción significativa en la incidencia de FA en los pacientes hipertensos. No obstante, en este estudio, a diferencia de los otros dos, se incluyeron a pacientes hipertensos con hipertrofia del ventrículo izquierdo que, como es sabido, confiere una mayor susceptibilidad a padecer episodios de FA. En consecuencia, al ser enfermos con mayor riesgo para la aparición de arritmias, la utilización de un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona, en este caso, losartán, podría conferir a priori , un mayor beneficio.

Implicaciones clínicas

Aunque los fármacos antiarrítmicos han demostrado eficacia en la prevención de recurrencias de FA, no están exentos de efectos secundarios, algunos de ellos muy graves. Por este motivo, es importante la búsqueda de fármacos que junto a los antiarrítmicos,ayuden a disminuir los episodios de FA³⁸. La inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona mediante la utilización de IECAs o ARA II parece reducir la incidencia de FA así como las complicaciones relacionadas con esta arritmia. Sin embargo, todavía no existe suficiente evidencia proveniente de ensayos clínicos aleatorizados y doble ciego diseñados específicamente para analizar este punto que nos permita recomendar de una manera concluyente la utilización de esta clase de fármacos en la prevención de FA. Tampoco se conoce si la combinación de un IECA y un ARA II aporta un beneficio.En este sentido, los datos del estudio Val-HeFT²⁹ en el que se añadíó un ARA II a pacientes ya tratados con un IECA o los del CHARM³⁰ en los que también había un porcentaje de pacientes con IECA y ARA II, apuntan hacia la posibilidad de que los ARA II podrían añadir un beneficio adicional al obtenido con IECAs solamente. Estudios en curso como el ACTIVE-I, que ha incluido aproximadamente a 9.000 pacientes con FA con y sin historia de HTA, randomizados a irbesartán o placebo con un seguimiento medio de 3 años y cuyo objetivo primario es la variable compuesta ictus, infarto de miocardio y muerte vascular o como el estudio ONTARGET, que analizará como objetivo secundario el efecto del telmisartán,ramipril o la combinación de ambos sobre la FA³⁹, ayudarán a valorar la eficacia de este tipo de fármacos en la FA. Hasta entonces, lo que las evidencias actuales indican es que la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona en pacientes con FA de alto riesgo (insuficiencia cardiaca, tras un infarto de miocardio o hipertensos con hipertrofia del ventríclo izquierdo) podría tener un efecto beneficioso en la prevención de FA.

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Dirección para correspondencia: Vivencio Barrios Alonso. Servicio de Cardiología, Hospital Ramón y Cajal, Ctra. De Colmenar, km 9.100. 28034 Madrid. Tel: 913368259; Fax: 913368665. E-mail: vbarriosa@meditex.es; vbarrios.hcr@salud.madrid.org