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Revista Costarricense de Cardiología

versión impresa ISSN 1409-4142

Rev. costarric. cardiol vol.7 no.1 San José ene. 2005

 

Síndrome de QT largo congénito: revisión de las
diferentes variantes y tratamientos.

Dr. Carlos Escobar Cervantes, Dra. Rocio Echarri Carrillo, Dr. Alejandro Amador Borrego, Dra. Belén Tarancón Zubimendi, Dra. Luisa Salido Tahoces, Dr. Vivencio Barrios Alonso.

Resumen

El síndrome de QT largo es una entidad clínica y genéticamente heterogénea, caracterizada por la prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma de superficie junto con una dispersión aumentada de la repolarización ventricular que asocia una predisposición a la aparición de arritmias ventriculares malignas, torsade de pointes y fibrilación ventricular, que pueden conducir a una muerte súbita cardíaca. El síndrome de QT largo afecta predominantemente a adolescentes y adultos jóvenes con corazones estructural y funcionalmente normales pero que subyace una alteración en los canales de potasio o de sodio. Se han utilizado diferentes tratamientos en el síndrome de QT largo que incluyen la corrección de la causa subyacente y de los factores precipitantes, el tratamiento antiadrenérgico (beta-bloqueantes, simpatectomía cervicotorácica izquierda), sulfato de magnesio, isoproterenol, marcapasos, desfibrilador automático implantable. A pesar de estos tratamientos, la proporción de eventos cardíacos todavía es elevada. Otros tratamientos potenciales incluyen bloqueadores de los canales de sodio, suplementos de potasio, activadores de los canales de potasio, bloqueadores alfa-adrenérgicos, bloqueadores de los canales de calcio, atropina e inhibidores de la proteincinasa. El objetivo de este artículo es revisar las diferentes variantes conocidas hasta ahora del síndrome de QT largo congénito así como de los distintos tratamientos utilizados hasta la fecha y de los nuevos avances y posibles futuras estrategias en el síndrome de QT largo y en las torsade de pointes.

Palabras clave: Síndrome de QT largo congénito; Torsade de pointes ; Canales iónicos cardíacos; Muerte súbita cardíaca; Fármacos antiarrítmicos.

Abstract

Long-QT syndrome is a clinically and genetically heterogeneous syndrome characterized by lengthening of the QT interval and increased dispersion of the ventricular repolarization on the surface electrocardiogram and a propensity to malignant ventricular arrhythmias, torsade de pointes and ventricular fibrillation, which may lead to sudden cardiac death. Long-QT syndrome mostly affects adolescents and young adults with structurally and functionally normal hearts and is caused by aberrations in potassium and sodium ion channels. Different treatments have been used for long-QT syndrome. These treatments include correction of the underlying cause and the precipitating factors, antiadrenergic therapy (beta-adrenergic receptor blockers, left cervicothoracic sympathectomy), magnesium sulfate, isoproterenol, cardiac pacing, and implantable cardioverter defibrillator. In spite of these treatments the proportion of cardiac events is still high. Other potential treatments include sodium channel blockers, potassium channel activators, alpha-adrenergic receptor blockers, calcium channel blockers, atropine, and protein kinase inhibitors.

The objective of this article is to go over the different variants of long-QT syndrome and the established therapies and to review the recent advances and potential future strategies in the treatment of this condition and torsade de pointes.

Keywords: Congenital long-QT syndrome; Torsade de pointes; Cardiac ion channels; Sudden cardiac death; Anti-arrhythmic drugs.

Introducción:

El síndrome de QT largo es una entidad clínica y genéticamente heterogénea, caracterizada por la prolongación del intervalo QT con alteraciones de la onda T en el electrocardiograma de superficie junto con una dispersión aumentada de la repolarización ventricular que asocia una predisposición a la aparición de arritmias ventriculares malignas, torsade de pointes y fibrilación ventricular, que pueden conducir a una muerte súbita cardíaca 1, 2.

El síndrome de QT largo afecta predominantemente a adolescentes y adultos jóvenes con corazón estructural y funcionalmente normal pero que subyace una alteración en los canales de potasio o de sodio de las células miocárdicas que afecta a la repolarización. En Estados Unidos se estima que afecta a una de cada 7.000 personas, produciendo cada año hasta 3.000 muertes inesperadas en niños y adultos jóvenes 3-5.

Antecedentes históricos:

En 1957, Jervell y Lange Nielsen realizaron la primera descripción del síndrome de QT largo, que se caracterizaba por sordera congénita, intervalo QT largo en el electrocardiograma y muerte súbita por arritmias ventriculares, en situaciones de miedo, estrés o ira. El patrón de herencia parece autosómico recesivo. Posteriormente, en 1963 y 1964, Romano y Ward describieron de forma independiente una afección cardíaca similar (QT largo y muerte súbita) sin sordera congénita. Este último cuadro clínico es más frecuente que el primero y parece heredarse de forma autosómico dominante. La penetrancia de este síndrome es muy variable 1-5.

En 1966 se describió que el intervalo QT se modificaba por la estimulación o extirpación (química o quirúrgica) del ganglio estrellado izquierdo. Desde 1995 y estudiando diferentes familias, se han identificado múltiples genes diferentes responsables del síndrome de QT largo congénito (cromosomas 11, 7, 3, 4 y 21) 1-5.

Fases del potencial de acción:

Antes de entrar de forma pormenorizada en el análisis de los distintos tipos de síndrome de QT largo congénito, repasaremos de forma sucinta los diferentes componentes del potencial de acción (Figura 1). El potencial de acción está compuesto por 5 fases (0, 1, 2, 3 y 4) 6.

• Fase 0: Se produce una despolarización rápida (INa) como consecuencia de la apertura de los canales de sodio.

• Fase 1: Tras esta primera fase, tiene lugar una repolarización rápida precoz por la activación de las corrientes de potasio transitoria de salida (IKto) y rectificadora rápida (IKr).

• Fase 2: Posteriormente, entramos en la fase de meseta tras la activación de la corriente de entrada de calcio ICa y de salida de potasio rápida IKr.

• Fase 3: Esta fase es la denominada repolarización rápida tardía. En esta fase se produce una inactivación de los canales de calcio ICa y una activación de la corriente lenta de potasio IKs.

• Fase 4: Supone el final de la fase 3 y comienzo del siguiente potencial de acción. En las células cardíacas no automáticas es plana. En esta fase existe una activación de la corriente de potasio IK1, la ATP asa Na/K y el intercambiador Na-Ca.


Etiopatogenia:

En los últimos años se han ido identificando los distintos genes implicados en la codificación de los canales iónicos que provocan el síndrome de QT largo congénito. En la tabla 1 se resumen las proteínas implicadas en esta patología, así como el gen y el locus implicado en cada uno de ellas 6-10.

De forma general, el tipo 1 y el 5 se producen por un defecto de función del canal de IKs. El tipo 2 y 6 por un defecto de función del canal de Ikr y el tipo 3 por una aumento de función del canal de sodio. A continuación repasaremos los tipos más frecuentes.


Síndrome QT largo congénito tipo 1.

Representa aproximadamente el 50% de los casos del síndrome de QT largo congénito. Se asocia a mutaciones del gen que codifica el canal KVLQT1 (cromosoma 11p15. 5). El canal KVLQT1 muestra una homología del 30% con otros canales de K+ de la familia Shaker, aunque presenta una porción C-terminal muy larga. El gen que codifica la expresión de la proteína minK consta de un segmento transmembrana. Cuando se coexpresan KVLQT1 y minK se genera una corriente de características idénticas a la I ks registrada en los miocitos cardíacos. La reactivación de la I ks es muy lenta y, por lo tanto, incompleta a frecuencias cardíacas rápidas. En esta condiciones, algunos canales de potasio activados durante el potencial de acción precedente permanecen aún abiertos cuando llega el siguiente latido, produciéndose una acumulación progresiva, con cada latido, de la I ks activada. El aumento progresivo de la I kr, unido al hecho de que a frecuencias cardíacas rápidas la amplitud de la I kr no se modifica, explicaría el acortamiento normal de la duración del potencial de acción que se produce al aumentar la frecuencia de estimulación.

Por otra parte, en el síndrome QT largo tipo 1 ocurre una alteración en los dominios locales de señalización. La estimulación de los receptores β-adrenérgicos en el corazón conduce a una fosforilación proteincinasa A-dependiente de múltiples dianas intracelulares en el miocito cardíaco. Estas dianas incluyen el receptor de la rianodina (RyR2), los canales de calcio tipo L y el canal KCNQ1/KCNE1 K+. En respuesta al estrés en individuos sanos la estimulación de β-adrenérgicos provoca una fosforilación de estas tres dianas y una actividad eléctrica uniforme. Cuando el complejo KCNQ1/KCNE1 está alterado por una mutación, se produce una respuesta celular disbalanceada que produce un ritmo disfuncionante.

Síndrome QT largo congénito tipo 2.

Es el segundo síndrome más frecuente. Los genes de los loci del síndrome de QT tipo 2 se han identificado como HERG, responsables de la corriente I kr. En el canal HERG la subunidad α de este canal estα codificada por el gen HERG. Las mutaciones que disminuyen el número de canales HERG funcionales y los fármacos que bloquean la I kr prolongan notablemente la repolarización cardíaca, la duración del potencial de acción y el intervalo QT corregido (QTc) y pueden producir torsade de pointes y síndrome QT largo congénito o adquirido, respectivamente. Los canales HERG controlan la duración del potencial de acción a frecuencias cardíacas normales o lentas, pero su importancia disminuye a frecuencias rápidas. Los fármacos que bloquean los canales HERG prolongan la duración del potencial de acción y el intervalo QTc a frecuencias cardíacas lentas; esta característica explica la frecuente asociación entre prolongación del QT y la aparición de torsade de pointes en caso de bradiarritmias. Sin embargo, la prolongación del intervalo QTc disminuye, o incluso desaparece a frecuencias cardíacas rápidas (taquicardia), justo cuando se requiere que el fármaco, utilizado como tratamiento antitaquicardia, prolongue la duración del potencial de acción y el período refractario cardíaco. Este fenómeno se ha denominado "dependencia de frecuencia inversa ".

Síndrome QT largo congénito tipo 3.

Supone el 5% de todos los síndromes de QT largo congénito. Es el más letal de todos los síndromes de QT largo congénito. Este síndrome se produce por una mutación en los canales de sodio. Las mutaciones en el gen SCN5A, que codifica la subunidad α del canal de Na+explican el síndrome QT largo congénito tipo 3. Las mutaciones se localizan en las porciones del canal que controlan su inactivación (lazos de unión entre los dominios III-IV y entre los segmentos S3-S4 de los dominios III y IV) y el sensor de voltaje (IVS4). El retraso en la inactivación del canal de sodio o su reapertura durante las fases 1 y 2 del potencial de acción cardíaco dan lugar a una corriente despolarizante, que desplaza ambas fases hacia niveles más positivos y retrasa el comienzo de la repolarización, prolongando la duración del potencial de acción y el intervalo QT del electrocardiograma. El canal de sodio se encuentra alterado durante la fase de meseta. Durante esta fase, una proporción pequeña de los canales de sodio entran en un estado inactivo sin conducción para posteriormente volverse a abrir e intercambiarse entre los estados abiertos y no conductivos durante la fase de meseta. Esto produce una pequeña corriente de despolarización que prolonga el intervalo QT en el electrocardiograma.

Clínica

El síndrome de QT largo congénito se caracteriza por la prolongación del intervalo QT con alteraciones de la onda T en el electrocardiograma de superficie junto con una dispersión aumentada de la repolarización ventricular que asocia una predisposición a la aparición de arritmias ventriculares malignas, torsade de pointes y fibrilación ventricular, que pueden conducir a una muerte súbita cardíaca 11-12.

Un tercio de los pacientes se encuentra asintomático, y otro tercio presenta síncopes en la infancia. El inicio de la sintomatología se suele producir antes de los 40 años, con una edad media de aparición de 9 años en el tipo 1, 12 años en el tipo 2 y de 16 años en el tipo 3 si bien este último asocia mayor mortalidad. En la tabla 2 se representan los criterios diagnósticos para el síndrome de QT largo congénito 11. Como se puede observar, incluyen criterios electrocardiográficos, de la historia clínica y de la historia familiar. Aquellos sujetos con 4 o más puntos, tienen una alta probabilidad de presentar el síndrome de QT largo congénito.


Se han identificado distintos factores desencadenantes de eventos cardíacos, como son el ejercicio físico, las emociones intensas, los estímulos auditivos o el sueño. La manifestación más grave del síndrome de QT largo congénito es la muerte súbita, que tiene lugar en aproximadamente en el 5% de todos los portadores y en el 20% de los pacientes no tratados en el primer año tras un episodio sincopal. En ocasiones puede ser la primera manifestación del síndrome de QT largo congénito. En la tabla 3 se resumen los predictores de muerte súbita más relevantes 13, 14.


Diagnóstico

El diagnóstico se realiza mediante una historia clínica completa y un análisis pormenorizado del electrocardiograma. El análisis genético mostrará las mutaciones en el gen correspondiente 5, 10.

Los hallazgos electrocardiográficos más significativos son:

• Intervalo QT prolongado: se considera que el QTc debe ser >0, 44 segundos en hombres ó 0, 45 en mujeres. La duración del QT puede variar en cada paciente, incluso llegando a ser normal en algunas circunstancias (aunque siguen presentado riesgo de síncopes por arritmias ventriculares).

• Anomalías de la onda T: es con frecuencia anormal, no sólo ancha, sino también invertida, con muescas, bífida, alteraciones que suelen ser más llamativas en derivaciones precordiales que en las frontales.

• Onda T alternante: se observan cambios en la onda T (en su tamaño, dirección, etc) de un latido a otro, sin causa aparente. Es más frecuente durante el estrés y puede preceder a las taquiarritmias.

• Bradicardia sinusal: estos pacientes presentan frecuencias cardíacas inferiores a la media para su edad y con el ejercicio alcanzan también frecuencias inferiores.

• Asimismo, a menudo se aprecian en el electrocardiograma pausas sinusales, de origen incierto, no relacionadas con arritmia respiratoria y que en ocasiones pueden ser el desencadenante de las arritmias ventriculares.

• Por otra parte, podemos encontrar distintas taquiarritmias, siendo la más característica las torsade de pointes que presenta un aspecto sinusoide, con una torsión del QRS alrededor de la línea isoeléctrica, cambios del eje de 180 ° y una frecuencia cardíaca en torno a 150-300 latidos por minuto. Se presenta en episodios cortos, repetitivos y pueden degenerar en fibrilación ventricular.

En la figura 2 se muestran dos tiras de ritmo. La primera corresponde a un sujeto normal y en la segunda a un enfermo con síndrome de QT largo congénito, en el que se observa una prolongación del intervalo QT.


En cuanto al análisis genético en el síndrome de QT largo congénito 10, se han utilizado los primers o cebadores en la secuenciación de los genes correspondientes mediante la técnica de reacción en cadena de la polimerasa. Otra de las técnicas empleadas en la identificación de portadores consiste en la utilización de microsatélites, que son secuencias repetidas de pares de bases que tienen una función estructural en el cromosoma correspondiente, pero que se heredan junto con la mutación causante del síndrome de QT largo congénito durante la meiosis.

Tratamiento

En la tabla 4 se resumen los diferentes tratamientos que se han utilizado en el síndrome de QT largo congénito. Se han dividido en dos grupos. El primero de ellos lo forman aquellas terapias que han demostrado tener una eficacia significativa, y el segundo de ellos, aquellos tratamientos potenciales, que posiblemente puedan mejorar el pronóstico en estos pacientes 14. Sin embargo, una de las líneas más prometedoras en el tratamiento del síndrome de QT largo congénito es la terapia génica, todavía en desarrollo 15-17. La integración de las técnicas celulares, moleculares y genéticas en la investigación de las causas y tratamiento del síndrome de QT largo congénito probablemente sea capaz de curar la enfermedad. Se han realizado varios estudios en animales que demuestran la reversión del remodelado eléctrico tras la corrección de la canalopatía mediante técnicas de ingeniería genética 17.


El sulfato de magnesio 18-20 es el fármaco de elección para la torsade de pointes en el síndrome de QT largo. El sulfato de magnesio administrado de forma intravenosa es particularmente efectivo en las arritmias que ocurren debido a las postdespolarizaciones. Sin embargo, no es efectivo en las taquicardias ventriculares polimórficas no asociadas a un QT prolongado. Un estudio de Hoshino 20 sugiere que en algunos síndromes de QT largo existe un déficit de magnesio.

El isoproterenol 13 puede ser útil al incrementar la frecuencia cardíaca en la prevención de recurrencias de las torsades. En estudios en animales se ha visto que el isoproterenol induce torsade de pointes por incremento de la dispersión transmural de la repolarización en el síndrome QT largo tipo 1 y 2 pero es capaz de prevenirlas en el síndrome de QT largo tipo 3 al disminuir la dispersión transmural de la repolarización.

Los β-bloqueantes suponen una de las terapias mαs eficaces en la prevención de las recurrencias de eventos cardíacos y de muerte súbita en el síndrome de QT largo tipo 1 y 2 pero mucho menos en el tipo 3 21-28. Aunque los β-bloqueantes tienen un pequeρo efecto en el intervalo QTc, se cree que el efecto beneficioso se debe a la atenuación de la actividad adrenérgica como disparador del evento. Los pacientes con síndrome de QT largo tipo 3 presentan eventos cardíacos a frecuencias bajas; incluso el uso de β-bloqueantes puede tener un efecto proarrítmico. Aunque estudios no randomizados han mostrado que los β-bloqueantes se consideran el tratamiento profiláctico de elección, los pacientes que son refractarios a este tratamiento pueden ser tratados con denervación simpática, marcapasos o desfibrilador automático implantable. Un reciente estudio de Priori et al 25 demuestra que a pesar del tratamiento con β-bloqueantes los pacientes muestran una alta tasa de eventos cardíacos (10% en el tipo 1,23% en el tipo 2 y el 32% en el tipo 3). En este mismo estudio se indica que los pacientes con un QTc >500 ms a pesar de la terapia con β-bloqueantes presentan mayor riesgo. Tambiιn presentan mayor riesgo aquellos pacientes que presenten un evento cardíaco antes de los 7 años de edad previo al tratamiento farmacológico y aquellos sujetos con síndrome de QT largo congénito tipo 3.

Otro de los tratamientos antiadrenérgicos es la simpatectomía cervicotorácica 29-31. Diversos estudios han demostrado que aquellos pacientes que a pesar del tratamiento con β-bloqueantes continϊan presentando síncope, con la simpatectomía tienen menos eventos cardíacos. La simpatectomía incluye la interrupción de los 4 primeros ganglios torácicos y el ganglio estrellado (o al menos el tercio inferior de éste).

Los efectos beneficiosos de la estimulación con marcapasos en los pacientes de alto riesgo se debe a la prevención de la bradicardia y las pausas, así como a un acortamiento del intervalo QT. Los pacientes con síndrome de QT largo congénito tipo 3 presentan un beneficio más importante. La estimulación a 90-100 latidos por minuto suele ser eficaz para la supresión de la taquicardia 33-40.

Se ha demostrado beneficio en la prevención de eventos cardíacos fatales en pacientes con síndrome de QT largo congénito mediante el desfibrilador automático implantable en aquellos pacientes de alto riesgo, especialmente los que ya hayan presentado arritmias malignas 41. Se ha propuesto la asociación del desfibrilador automático implantable y los β-bloqueantes en pacientes de alto riesgo.

Se han utilizado numerosos bloqueadores de sodio en el tratamiento del síndrome de QT largo congénito (mexiletina, flecainida, lidocaína, pentisomida o la fenitoína), especialmente en el síndrome de QT largo congénito tipo 3, en donde existe una mutación en los canales de sodio que hace que aumente la actividad durante la fase de meseta del potencial de acción. Estudios experimentales han mostrado que los bloqueadores de los canales de sodio pueden ser útiles en su tratamiento 42-55.

Los suplementos de potasio pueden ser útiles en pacientes con genotipo HERG. Un incremento en los niveles de potasio puede mejorar la dispersión del QT en estos pacientes. La disfunción de los canales de potasio e Ikr podría mejorar mediante la administración exógena de potasio produciendo un acortamiento de la repolarización 56-59. Del mismo modo, en estudios experimentales se han utilizado los activadores de canales de potasio, como el nicorandil, el pinacidil o el cromakalim 60-63.

Otra alternativa terapéutica que se ha utilizado en el síndrome de QT largo congénito son los bloqueadores alfa adrenérgicos. A pesar del beta-bloqueo, hasta el 25% de los pacientes continúan con episodios sincopales y siguen siendo de alto riesgo para la aparición de eventos cardíacos. Varios estudios han utilizado el labetalol y el prazosin con resultados prometedores en modelos animales 64-65.

Se ha observado que los bloqueadores de los canales de calcio resultan útiles en la abolición de las alteraciones de la motilidad que aparecen en el síndrome de QT largo congénito 66, 67. De Ferrari et al 67 estudiaron los efectos del verapamil en los patrones de contracción en 10 pacientes con síndrome de QT largo congénito y observaron que con el verapamil se normalizó dicho patrón de contracción.

Otro de los fármacos utilizados en el síndrome de QT largo congénito ha sido la atropina. El mecanismo de acción en la normalización del QT y la supresión de las torsade de pointes es el incremento de la frecuencia cardíaca y por el antagonismo de los receptores muscarínicos en las células de Purkinje 68-69.

Finalmente, otra alternativa utilizada son los inhibidores de la proteincinasa. Las postdepolarizaciones que inician los episodios de torsade de pointes se ven facilitadas por la proteincinasa A. Diversos estudios 70 han mostrado los beneficios que tiene el antagonizar este sistema.

Aunque la terapia génica supone una línea de investigación prometedora, existen numerosos interrogantes que quedan por resolver. ¿Cuál es el mecanismo celular responsable del desencadenamiento de los eventos fatales?. ¿Por qué el retraso en la repolarización (prolongación del QT) conduce a una postdespolarización precoz posterior provocando arritmias?. ¿Qué papel juega el calcio celular?. ¿Existen más mutaciones que afecten a los mismos o a otros canales responsables de este síndrome?. ¿Cuáles son las mutaciones que provocan mayor riesgo arritmogénico?. ¿Existen distintos polimorfismos responsables del síndrome?

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Vivencio Barrios Alonso. Servicio de Cardiología, Hospital Ramón y Cajal.
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