Dr. Ricardo Iglesias *, Dr. Adrián José Lescano **

 

La ateroesclerosis es una epidemia de las sociedades actuales relacionada con el estilo de vida y los factores genéticos de la población. La cardiopatía isquémica representa la principal causa de muerte a nivel mundial, con manifestaciones clínicas y pronósticas heterogéneas, que incluye desde la enfermedad coronaria asintomática hasta la muerte súbita.

Los síndromes coronarios agudos agrupan cuadros con diferentes grados de severidad y responsables de una alta incidencia de internaciones, superior al 25% en unidad coronaria.

El electrocardiograma y los marcadores de necrosis miocárdica diferencian entidades, con un rango de mortalidad intrahospitalaria que varía desde un 3% para la angina nestable, hasta un 12% para el infarto agudo de miocardio.

Estudios observacionales y randomizados evidencian la evolución de la historia natural de esta enfermedad, el riesgo de muerte o infarto de miocardio no fatal es prácticamente similar entre la fase nosocomial y luego del egreso. A pesar de las estrategias elegidas, los fármacos utilizados, la duración del tratamiento y la población incorporada, los eventos persisten más allá de la internación.

La tabla 1 objetiva la mala evolución a largo plazo; más del 50% de las complicaciones ocurre en los primeros 30 días. El paciente con aparente estabilidad clínica, ingresa en una fase de riesgo difícil de evaluar, conocida como "Riesgo Oculto".

Esta enfermedad definida en forma errónea como una patología aguda, en realidad es una patología crónica que no finaliza con la internación y, persiste a través del tiempo con una curva ascendente de complicaciones (Gráfico1).

La categorización del riesgo plantea dificultades debido a que se trata de una entidad clínica de curso errático y de difícil evaluación, producto de un sustrato biológico complejo como es el accidente de placa.

A corto plazo los parámetros clínicos, el estado hemodinámico, el electrocardiograma y los marcadores de injuria miocárdica se aproximan en forma adecuada a la valoración pronóstica inicial.

La mayor dificultad se presenta al evaluar el riesgo alejado en el momento del egreso hospitalario. En forma rutinaria se realiza a través de las pruebas de esfuerzo, aunque las mismas tienen escasa capacidad de predicción.

En el estudio FRISC II los pacientes estabilizados en la etapa intrahospitalaria y con pruebas ergométricas de bajo riesgo al alta, presentan al año un 40 % de eventos (muerte, infarto no fatal, angina y necesidad de revascularización). ¹

Es comprensible, entonces, la limitación existente en la estratificación del riesgo, al considerar que las pruebas de esfuerzo sólo evalúan las lesiones coronarias fijas, que representan un fenómeno estático.

Recientes investigaciones expusieron otros modelos fisiopatológicos basados en mecanismos inflamatorios e inmunológicos, que intervienen en la génesis y desarrollo de la enfermedad ateroesclerótica. ² La exploración de estos fenómenos biológicos quizás nos permita alumbrar la oscuridad existente con relación al riesgo evolutivo.

En función de esta actividad biológica, múltiples marcadores serológicos fueron incorporados en la evaluación de los síndromes coronarios agudos. Es nuestro objetivo identificar y seleccionar aquéllos, que en la práctica cotidiana, poseen la mayor capacidad de predecir las futuras complicaciones.

Fisiopatología del Riesgo Oculto

La disfunción endotelial es la manifestación inicial de la ateroesclerosis. Múltiples noxas alteran las propiedades normales anticoagulantes y vasodilatadoras del endotelio, entre otras las partículas de LDL oxidada, la glicosilación proteica y los probables factores infecciosos. La alteración en la permeabilidad vascular genera variaciones en los mecanismos homeostáticos con la llegada de células inflamatorias, musculares y el acúmulo de lípidos, conformando la placa de ateroma, con la consiguiente muerte celular secundaria, apoptosis y transformación celular. ³

Esta placa con importante componente inflamatorio en su interior y una delgada capa fibrosa, desarrolla el escenario propicio para el accidente de placa.

La ruptura intimal expone el tejido conectivo a las células sanguíneas, con la consecuente trombosis sobreagregada.

Estos hallazgos no se limitan sólo a la arteria culpable del evento, sino que también se objetivan placas complejas e imágenes trombóticas en otras arterias coronarias. Este proceso de "pancoronaritis" expresa la manifestación global o sistémica de la enfermedad.

En la actualidad, se reconoce que un porcentaje de las lesiones coronarias están en riesgo de accidentarse e indican la vulnerabilidad de los pacientes. El sistema inflamatorio juega un papel fundamental en la génesis e inestabilidad de la enfermedad coronaria. La presencia de células inflamatorias activadas en la anatomía patológica de las aterectomías, el incremento de la temperatura local en las placas, el aumento de la agregación leucocito-plaquetaria y la elevación de los marcadores serológicos son manifestaciones objetivas de este fenómeno. Estas alteraciones sistémicas persisten varios meses, posteriores al cuadro inestable y, expresan la evolución de la enfermedad más allá del proceso agudo. ^{4,5, 6}

En resumen, los estadios fisiopatológicos que intervienen en el síndrome coronario agudo varían entre una fase inicial, donde predominan las complicaciones resultantes del accidente de placa (trombo coronario) y una fase evolutiva donde cobra relevancia la persistencia de la placa residual, con la probabilidad de nuevas rupturas (Figura 1).

Evaluación Histórica del Riesgo

Múltiples escalas de valoración del riesgo al ingreso intentan estimar el pronóstico de los cuadros inestables. Las mismas, presentan divergencias entre sí, al contemplar distintas variables y no incluir los parámetros evolutivos, como por ejemplo la angina refractaria, la cual incrementa el riesgo en forma significativa (25-40%).

Sin embargo, todas coinciden en incluir como los principales pilares en la evaluación, las características del dolor, los cambios en el electrocardiograma y la elevación de los marcadores séricos. ^{7, 8}

Estos últimos, aportan información más relevante que los clásicos mensajes clínicos, las troponinas son fuertes predictores independiente de futuros eventos cardíacos e incrementan hasta en un 20 % la posibilidad de muerte cardiovascular o infarto no fatal. ^9,10

La categorización del riesgo indica la probabilidad de eventos mayores, oscilando entre un 15-20% para el alto riesgo, un 8-10% para el grupo intermedio y un 0, 5-3% para riesgo bajo. En consecuencia, es la guía necesaria para un manejo terapéutico racional con la utilización de medidas invasivas en el alto riesgo, conservador en el bajo y una estrategia aún controvertida en el intermedio. ⁸

Históricamente, la prueba funcional constituye la principal herramienta pronóstica al egreso de aquellos pacientes con estabilidad clínica inicial. No obstante, fracasa en la predicción de eventos, ya que los estudios funcionales de bajo riesgo no siempre implican una favorable evolución. Castillo y colaboradores describen que los pacientes con pruebas ergométricas de muy bajo riesgo, presentan un 32% de complicaciones al año de seguimiento (2% muerte, 6% infarto de miocardio, 19% internaciones por angina inestable y 4% revascularización). ^{11, 12}

En contraposición a lo observado en la angina inestable, este método es útil en la angina crónica estable, donde se correlaciona en forma más precisa con las características de las placas de ateroma, las complicaciones futuras y un error predictivo menor al 10% . ¹²

Los resultados descriptos avalan los diferentes mecanismos fisiopatológicos involucrados en cada enfermedad, en los cuadros estables la placa coronaria es pronóstica y la prueba ergométrica expresa las alteraciones de la reserva coronaria.

En cambio en los cuadros inestables, los fenómenos biológicos determinan el riesgo y estos no se expresan a través de la reserva coronaria. ¹³

Evaluación Biológica del Riesgo

Las dificultades existentes en la estratificación del riesgo al egreso plantean la necesidad de incorporar otros métodos que brinden mayor información pronóstica.

En los últimos años, un número creciente de observaciones detectaron el papel capital que desempeña la inflamación en la patogenía de la ateroesclerosis y de sus complicaciones, a tal punto que en la actualidad, la ateroesclerosis debe onsiderarse como una "enfermedad inflamatoria" en todos sus aspectos.

Hoy disponemos de diversas herramientas para reconocer esta actividad (Figura 2). La angioscopía coronaria, la ecografía intracoronaria (IVUS), la angiorresonancia, la termografía y la espectroscopia exponen en forma confiable las características anatómicas y físicas de las placas vulnerables. ^{2, 14, 15, 16}

Estas técnicas son de gran utilidad en el estudio de la enfermedad, pero es poco probable que se implementen en la práctica cotidiana. La necesidad de procedimientos cruentos y el alto costo son algunos de los problemas que se plantean, aunque la principal limitación es la visión sectorizada de una enfermedad sistémica.

El proceso inflamatorio no es exclusivo de la estenosis causante del cuadro inestable, sino que se extiende a todo el circuito coronario. Rioufol y colaboradores evidencian este compromiso pancoronario a través del IVUS, al identificar al menos 2 placas complicadas en el 79% de los pacientes con síndrome coronario agudo. ¹⁵

La evaluación de la activación sistémica a través de los marcadores biológicos, constituye la clave en la detección de los futuros eventos.

Existe una cantidad abrumadora de mediadores investigados en los últimos años, que plantean la necesidad de discriminar entre los mismos, e identificar cuáles son de mayor utilidad en la evaluación del riesgo.

Estos expresan diferentes mensajes de la enfermedad coronaria. Abarcan los fenómenos de actividad inflamatoria de los procesos ateroescleróticos, la isquemia celular, la muerte del tejido miocárdico y las alteraciones hemodinámicas relacionadas (Figura 3).

El objetivo de la estratificación serológica es ubicarlos en forma correcta dentro de la cascada isquémica evolutiva e identificar el papel pronóstico de cada uno.

Biomarcadores de injuria-necrosis miocárdica

Son los más reconocidos y estudiados dentro de los mediadores pronósticos e indican la muerte celular, vía final común de los eventos isquémicos.

El fibrinógeno uno de los primeros marcadores descriptos, participa en la activación plaquetaria, en el sistema de coagulación e interviene en la fisiopatología de la ateroesclerosis y la inestabilidad de las placas. Se eleva en la angina inestable y en el IAM no Q, como expresión del daño miocárdico mínimo.

La concentración mayor a 400 mg/dl se asocia a complicaciones en la fase inicial y no se observan diferencias significativas a los 5 meses de seguimiento. Su protagonismo como factor de riesgo coronario es controversial y presenta escaso valor predictivo a largo plazo. ^{17, 18}

El Amiloide A y el Dímero D, son moléculas de alta sensibilidad y baja especificidad, de biosíntesis y excreción hepática en respuesta a diferentes estímulos inflamatorios e infecciosos. Presentan valor pronóstico en la evolución cuando se asocian a otras variables e incrementan el riesgo en un 6% . No obstante, su utilidad es limitada ya que se eleva en respuesta a diferentes enfermedades extracardíacas y, además presentan pobre correlación con los eventos coronarios.

La proteína C reactiva (PCR), es el reactante de fase aguda más estudiada debido a su disponibilidad clínica, confiabilidad, bajo costo y validación a través de diversos métodos para su medición.

Se sintetiza a nivel hepático en respuesta a diversos estímulos (mayor importancia la interleukina-6) y es un marcador inespecífico de inflamación e injuria miocárdica. Ejerce una multitud de efectos sobre el endotelio, favorece la expresión de un fenotipo proinflamatorio y proaterogénico, aumenta los valores de endotelina 1 (ET-1), promueve la expresión de las moléculas de adhesión endotelial y de las proteínas quimiotácticas. Además, participa en la génesis de la ateroesclerosis, al estimular la proliferación y migración de las células musculares lisas, a través de la expresión de los receptores de angiotensina tipo 1.

La evidencia acumulada sugiere que la PCR presenta un papel pronóstico en los pacientes con enfermedad coronaria como así también en individuos aparentemente sanos. ^{21, 22}

En estos últimos, se comporta como una variable de mayor discriminación que los clásicos factores de riesgo. En prevención primaria, la guía clínica de la American Heart Association /Centres For Disease Control and Prevention, destaca su determinación como una indicación clase IIa. Se recomienda en aquellos individuos con un riesgo global cardiovascular intermedio, entre un 10 y 20% a 10 años de seguimiento, basado en el score de Framingham. ^{23, 24}

En la población con enfermedad coronaria, la prevalencia del marcador es variable, alcanza hasta un 25% en la angina rónica estable y se incrementa en mayor medida en los síndromes coronarios agudos, 70 % en las anginas inestables de alto riesgo y en el 85% de los infartos agudos de miocardio precedidos por angina. ^{21, 25}

La concentración de PCR elevada en forma independiente o en correlación a otras variables clínicas y sanguíneas (troponinas), determina el aumento de las complicaciones al egreso, como se observa en el análisis del estudio FRISC II. ^{16, 17, 26, 27} Las troponinas poseen una gran predicción a corto plazo, a diferencia de la PCR, que se correlaciona en forma más precisa a largo plazo.

Está última se asocia con la complejidad de las placas coronarias, la presencia de lesiones trombóticas, la disminución del flujo TIMI y una mortalidad elevada del 5.6%, contrastando con un 0.3% de los pacientes con escasos valores séricos. ^{28, 29}

En el análisis de los grandes ensayos en pacientes con síndromes coronarios agudos, se objetiva que la positividad de la PCR determina un riesgo absoluto de eventos en el seguimiento entre el 6 y 8% . ^{15, 25, 30}

La información brindada por la PCR al egreso, demuestra mejor correlación que las pruebas de esfuerzo en la evaluación del riesgo evolutivo. Biasucci y colaboradores demuestran un odds ratio (OR) de 8, 7 para eventos isquémicos al año de seguimiento, cuando la concentración es mayor de 3 mg/l al alta. ³¹

Luego de años de discrepancias con respecto al punto de corte de riesgo, hoy se define como predictor de complicaciones a los niveles superiores a 3 mg/l. Sin embargo, la concentración mayor a 10 mg/l, obliga a descartar otras enfermedades sistémicas (oncológicas/inflamatorias). ³²

La PCR presenta una aproximación más precisa del riesgo global de los pacientes, no obstante su presencia no permite discriminar entre la génesis del fenómeno inflamatorio (indicador de la inestabilidad clínica) o la necrosis miocárdica (consecuencia del síndrome coronario).

Quizás los mediadores inflamatorios específicos pueden identificar en forma más precisa al grupo de pacientes vulnerables.

Biomarcadores inflamatorios-inmunológicos

Indican en forma sistémica la presencia de placas inflamadas y la vulnerabilidad de los pacientes, sin estar influenciados por la necrosis miocárdica.

De creciente interés como variables pronósticas, las citoquinas son las principales moléculas involucradas, participan en forma activa en el desarrollo de la ateroesclerosis, inducen la producción de interferón-d y la consiguiente ruptura de las capas de colágeno. ³³

La interleukina 18 (IL-18) se encuentra en relación con la inestabilidad de las lesiones vasculares y predice complicaciones en los individuos asintomáticos, en la angina crónica estable y en los síndromes coronarios agudos.

En los pacientes con infarto agudo de miocardio se encuentra una mayor concentración de IL-18 a nivel de la placa de ateroma y en sangre circulante. ³⁴

Diversos estudios prospectivos señalan una elevación del riesgo absoluto del 3% en mortalidad cardiovascular y; por lo tanto, al configurar un mediador puro y específico, es promisorio su papel predictivo a largo plazo. ³⁵

La IL-6 regula la síntesis de los reactantes de fase aguda, la amplificación de la respuesta inflamatoria y las propiedades procoagulantes de las células endoteliales y los neutrófilos.

En el análisis retrospectivo del ensayo FRISC II se observa que niveles mayores a 5 ng/l incrementan un 8% la probabilidad de eventos mayores. ³⁶

La participación de las interleukinas como predictoras de inestabilidad a futuro, concentraron la atención en los últimos años, sin embargo, las dificultades planteadas con relación a la factibilidad y al costo de las determinaciones, limitan su utilidad en la práctica diaria.

Los marcadores de superficies celulares se exponen en las membranas plasmáticas y presentan un papel protagónico en la interacción, migración y activación celular. Entre los más investigados se destacan las moléculas solubles de adherencia intercelular tipo 1 (ICAM-1), las moléculas de adhesión celular vascular tipo 1 (VCAM-1), la E-selectina y la P-selectina . La persistente elevación de los niveles séricos más allá del cuadro agudo (12 meses), indica el estado inflamatorio prolongado. ³⁷ El CD 40 ligando-soluble es un complejo formado por una proteína transmembrana estructural y una molécula soluble de adherencia celular; se identifica en los linfocitos y las plaquetas y constituye el nexo entre el sistema inflamatorio y los procesos trombóticos vasculares. Activa las metaloproteinasas con las consecuentes funciones líticas en las capas de colágeno, induce la actividad procoagulante celular y determina en forma final el accidente de las placas coronarias. El incremento de la concentración en sangre indica un aumento en la activación y agregación de los linfocitos y plaquetas. ³⁸

EL nivel sérico de CD 40 soluble mayor a 5 g/L se comporta como mediador pronóstico, al incrementar en un 3% el riesgo de eventos cardiovasculares mayores, durante el seguimiento a 6 meses. ³⁹

Esta molécula es uno de los principales pilares utilizados dentro de la estratificación serológica al egreso de los pacientes y quizás uno de los marcadores más específicos en la detección del proceso de vulnerabilidad.

La neopterina es un derivado de la pteridina secretada por los macrófagos; regula el sistema oxidativo a través del óxido nítrico (ON) e induce la producción de citoquinas. ⁴⁰ Se observa elevada en las lesiones vasculares complejas, en los cuadros inestables y no presenta correlación con la extensión de la enfermedad coronaria. El objetivo de las futuras investigaciones es determinar el verdadero valor dentro de la angina inestable. ⁴¹

El sistema inmunológico presenta un importante protagonismo a través de los anticuerpos, las moléculas de adhesión y las citoquinas, en la evolución de la patología coronaria.

La elevación de los anticuerpos anti-protrombina y anti-LDL oxidada, marcan un mayor riesgo de trombosis y ateroesclerosis, respectivamente. Estos anticuerpos aumentan la probabilidad de eventos, incluso en los pacientes con PCR negativa. ⁴²

Los niveles de inmunoglobulinas G (IgG) superiores a 13 g/l se comportan como variable pronóstica en pacientes con infarto agudo de miocardio y aumentan en 5,6% el riesgo absoluto de complicaciones en el seguimiento. ⁴³

A pesar de las evidencias restan múltiples aspectos a investigar para definir su real utilidad en la práctica clínica.

Biomarcadores de función ventricular

El péptido natriurético tipo-B (BNP) es una neurohormona sintetizada en el miocardio ventricular y excretado en respuesta al incremento del estrés parietal.

Presenta diversas funciones, incluidas entre otras, natriuresis, vasodilatación, inhibición del sistema renina angiotensina y la actividad simpática. Al regular el estado hemodinámico resalta su importancia clínica como marcador diagnóstico y pronóstico en la insuficiencia cardíaca. ⁴⁴

Datos experimentales y clínicos en pacientes con enfermedad coronaria, sugieren que el nivel de BNP refleja la extensión y severidad del insulto isquémico, el deterioro de la función ventricular transitoria y la activación del sistema neurohormonal. ⁴⁵

Se eleva en el 25 % de los síndromes coronarios agudos sin elevación del segmento ST y en el 15% de las anginas inestables.

En los pacientes de alto riesgo del ensayo TACTIS-TIMI 18, que incluyó a más de 1600 pacientes, se encontró que la concentración sérica de BNP >80 pg/ml duplicó la probabilidad de muerte o triplicó la de insuficiencia cardíaca durante el seguimiento. ⁴⁴

Este riesgo persiste en forma independiente de otros mediadores de necrosis miocárdica, con una probabilidad de muerte del 7.5% , a los 6 meses de seguimiento. ⁴⁶

Existen aspectos no resueltos en relación al verdadero valor predictivo de este biomarcador; ya que se eleva en respuesta a múltiples estímulos, los estudios publicados no incluyen a la población de riesgo intermedio/bajo y además se incrementa tan sólo, en el 15% de las anginas inestables de alto riesgo.

Por tal motivo, es necesario un mayor número de ensayos para universalizar o rechazar la incorporación del BNP en la predicción del riesgo al alta. ⁴⁷

Reflexión Final

Los síndromes coronarios agudos representan una variedad de entidades clínicas con diferentes pronósticos, producto de los múltiples mecanismos fisiopatológicos involucrados.

Las alteraciones reológicas, el estrés hemodinámico sobre placas ateroescleróticas crónicas, el incremento exagerado del tono vascular coronario y procesos inflamatorios, entre otros, desencadenan el accidente de las placas.

En la etapa inicial de este fenómeno el objetivo terapéutico es actuar sobre la activación de las plaquetas y la trombina, que es la vía final común de todos estos procesos.

Superada esta etapa, el desafío a enfrentar por el médico es identificar a estos mecanismos iniciales desencadenantes de la inestabilidad clínica.

La historia natural de los síndromes coronarios agudos evidencia que nos enfrentamos a una enfermedad crónica, con eventos que persisten más allá de la internación.

Las pruebas evocadoras de espasmo coronario (frío, hiperventilación, ergonovina, etc. ) y los estudios de esfuerzo que evalúan la reserva coronaria (prueba ergométrica, ecoestrés, medicina nuclear), trataron de identificar aquella población de riesgo y aplicar una adecuada estrategia terapéutica.

Sin embargo, estos métodos presentan limitaciones; un importante porcentaje de pacientes con estabilidad clínica inicial y pruebas funcionales negativas para isquemia presentan nuevos eventos en los meses subsiguientes.

La evaluación pronóstica de la placa fija residual, es insuficiente para reconocer la persistente inestabilidad vascular o la vulnerabilidad global de los pacientes y no permite predecir la evolución clínica, abriendo el capítulo del riesgo oculto en la angina inestable.

Recientes investigaciones demuestran la participación del sistema inmuno-inflamatorio en la génesis y complicaciones del proceso ateroesclerótico.

La determinación de este fenómeno biológico abre un nuevo campo en la comprensión de esta patología, al identificar al grupo de pacientes en riesgo.

La medición de la actividad inflamatoria local o "in situ "de la placa gracias al avance tecnológico actual (IVUS, termografía, etc. ), brinda importante información en el campo de la investigación, aunque de difícil implementación en la práctica clínica cotidiana.

El método ideal de estudio, es sin duda a través de un simple test en sangre, incruento y con posibilidad de generalizarse.

La proteína C reactiva, a pesar de sus limitaciones, fue pionera en la medición de este fenómeno y comenzó la etapa de la predicción de eventos a través del riesgo serológico. En el futuro cercano, los biomarcadores más específicos de vulnerabilidad serán comunes y de gran utilidad en la práctica cotidiana (interleukinas, CD40, etc. ).

La incorporación de los mismos posee un mayor impacto clínico, en la población de pacientes de riesgo intermedio, donde aún continúa el dilema sobre la predicción de eventos a largo plazo. En el alto y bajo riesgo, el papel es menor, ya que en la actualidad esta más definida la conducta a seguir.

El estudio MAREA (MArcadores de Riesgo En Angina inestable), actualmente en fase de incorporación de pacientes y llevado a cabo por nuestro grupo de investigación, intenta determinar si el análisis del riesgo clínico y la detección de múltiples biomarcadores, constituyen suficientes herramientas para aproximarnos en forma más precisa a la vulnerabilidad global.

El individualizar al subgrupo de pacientes con participación activa de los mecanismos inflamatorios, permitirá utilizar una estrategia terapéutica a medida y optimizar el beneficio de esquemas farmacológicos conocidos, como el doble bloqueo antiagregante (aspirina y clopidogrel) y las estatinas.

Estas últimas constituyen el tratamiento más validado, con múltiples evidencias de sus efectos antinflamatorios. Un reciente estudio con más de 4000 pacientes, demuestra amplios beneficios, con relación al descenso de los marcadores de inflamación y, en consecuencia a las complicaciones vasculares mayores. ^{48, 49}

Tanto en la ciencia como en la vida cotidiana el primer paso para resolver cualquier problema es reconocerlo y el conocimiento es la luz que ilumina la verdad.

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*FACC,
** Departamento Cardiovascular, Sanatorio Mitre. Buenos Aires. Argentina. Bartolomé Mitre 2553, Capital Federal. Teléfono: 4954-7070 (445) e-mail: ajlescano@hotmail.com