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Revista Costarricense de Cardiología

Print version ISSN 1409-4142

Rev. costarric. cardiol vol.5 n.3 San José Dec. 2003

 

REVISION
 
La Respuesta Inflamatoria en la Insuficiencia Cardíaca Crónica: Papel de las Citocinas Pro-inflamatorias.
 
 
Dr.Ricardo Suárez Arana*, Dr.José Alejandro Suárez**, Dr.Hugo Villarroel Abrego***

Introducción

Existen numerosas publicaciones en las revistas médicas de las diversas áreas de la medicina, tanto de índole clínico como experimental, que sugieren que las llamadas citocinas pro-inflamatorias, en especial el Factor de Necrosis Tumoral alfa (FNT-alfa), juegan un papel muy importante en la patogenia de la insuficiencia cardíaca crónica. El FNT-alfa, que se creía era producido únicamente por células del sistema inmunológico (particularmente monocitos y macrófagos activados), se ha encontrado también que puede sintetizarse en las células miocárdicas (miocitos) del corazón insuficiente, pero no en el normal. En el laboratorio se manejan modelos de corazón con sobrecarga de presión o de volumen, que hacen que el miocardio insuficiente sea capaz de sintetizar estas moléculas, en particular el FNT-alfa. Por esta razón se les llama también citocinas estrés-inducidas. Estas citocinas producen una franca disminución del inotropismo miocárdico, estimulan la síntesis del tejido conectivo intersticial, causan una miocardiopatía e inducen apoptosis, tanto in vivo como in vitro. La expresión de receptores específicos para estas citocinas se encuentran elevadas en la insuficiencia cardíaca crónica.

Estas biomoléculas son capaces por sí mismas de producir un síndrome de insuficiencia contráctil del miocardio y el FNT-alfa (también conocido como caquectina) se cree que es causante en gran parte de la caquexia observada en los cardiópatas terminales. Dado que los niveles del FNT-alfa están en relación con la severidad de la insuficiencia cardíaca, se considera que estas moléculas son mediadores importantes en la progresión de la enfermedad. La obtención de compuestos químicos que contrarresten estas citocinas, podrían ser de gran utilidad en el manejo de este síndrome congestivo.

Corazón e Inflamación

Desde hace más de 200 años se sabe que el corazón puede ser asiento de procesos infecciosos e inflamatorios en sus diversos componentes anatómicos: pericardio, miocardio, endocardio y válvulas. Pero no fue si no a comienzos de los años 90s del recién pasado siglo, en que por primera vez se demuestra que la placa ateromatosa, lesión primordial de la aterosclerosis, puede presentar un componente inflamatorio desde el punto de vista histopatológico (37, 47, 48). Estos primeros estudios se hicieron en arterias coronarias. También se descubrió que durante el proceso evolutivo de la aterosclerosis hay un componente inflamatorio crónico sistémico de baja intensidad (64, 68, 79, 90, 123, 124, 126). Cuando dicho proceso inflamatorio se incrementa, es capaz de provocar cambios en la placa ateromatosa que aumenta su vulnerabilidad, causando la ruptura, que es la culpable en gran parte, de los síndromes coronarios agudos (79, 90, 123, 124, 125). Este proceso inflamatorio de baja intensidad se hace evidente el encontrarse que la Proteína C Reactiva (PCR), que es un marcador sensible de inflamación, se encuentra elevada moderadamente, siendo un percusor importante de un evento coronario agudo, cuando sus niveles séricos se incrementan (95, 105, 121, 122). En dichas investigaciones se usó la PCR sensibilizada.

Por muchos años se creyó que el desarrollo de la placa ateromatosa era estrictamente un proceso degenerativo cuyos agentes causales eran los ya conocidos factores de riesgo coronario. Nunca antes se pensó que hubiese en su génesis un componente inflamatorio.

Para sorpresa aún mayor de la comunidad médica, se descubrió que varios microorganismos como el Helicobacter pylori, la Chlamidia pneumoniae, los citomegalovirus y los miembros del grupo de virus del herpes, tenían alguna participación en el desarrollo de la placa ateromatosa. Este hecho plantea la interrogante de que cierto grupo de antibióticos, especialmente macrólidos de la última generación (azitromicina) pudieran ser de alguna utilidad en el tratamiento de los síndromes coronarios agudos. No es objetivo de esta revisión hacer un escrutinio detallado de la evidencia al respecto.

También a comienzos de la década de los 90s del siglo pasado se empezó a sospechar que en la insuficiencia cardíaca crónica podrían existir los componentes inflamatorios. Con este pensamiento Pye y cols. (21) en un estudio de investigación clínica en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, encontraron niveles séricos altos de PCR y que había una relación entre la gravedad del padecimiento y las cifras de este marcador de inflamación.

Con el mismo propósito se publicó un trabajo de investigación clínica orientado a medir la eritrosedimentación (ESM) en individuos con insuficiencia cardíaca crónica. En dicho estudio se encontró que en los casos leves a moderados la ESM se encontraba muy aumentada, pero en las formas moderadas-severas, era normal o aún baja (25). Este es un hallazgo aparentemente paradójico.

Insuficiencia Cardíaca y Citocinas

En 1975, Carswell y cols. (1) descubrieron el factor de necrosis tumoral-alfa (FNT-alfa), al encontrar en ratones a los que se les había inyectado endotoxina, un compuesto que, al inyectarlo a otros roedores afectos por un estirpe tumoral determinada provocaba la necrosis del tumor. De allí el nombre de FNT con que se le llamó. Este compuesto resultó ser una citocina con múltiples actividades biológicas.

Las citocinas, que juegan un papel muy importante en la respuesta inflamatoria inmunológicamente inducida, son biomoléculas muy pequeñas (15 a 30 kDa), de naturaleza proteica. Son secretadas por células que pertenecen al sistema inmunológico, principalmente monocitos y macrófagos activos, en respuesta a varios estímulos inductores, entre ellos los causados por microorganismos (9, 10, 15, 20).

Varios estudios de investigación experimental habían puesto de manifiesto que el FNT-alfa tenía, entre algunas de sus características biológicas, marcados efectos inotrópicos negativos en el corazón sano, y que podría ser el factor que causaba la insuficiencia cardíaca severa observada en el choque endotóxico causado por bacterias Gram negativas (4, 5, 6, 8, 10, 12, 15, 26, 36, 42, 49, 52), pero fueron Levine y cols. del grupo de investigación de Milton Packer, del Centro Médico Monte Sinai, de Nueva York, quienes en un trabajo de investigación clínica monumental demuestran, por vez primera, que en los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica se encuentran niveles elevados del FNT-alfa, siendo los títulos tanto más altos cuando más severa es la insuficiencia (19). Este estudio, ya un clásico en el área de investigación de las citocinas, provocó un enorme interés en esa área, lo que hizo que se iniciaran muchos estudios experimentales como clínicos, sobre esta interesante biomolécula que pertenece al grupo de las citocinas pro-inflamatorias (3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 15, 54, 56). Entre el grupo de citocinas pro-inflamatorias estudiadas, se encontró que la Interleucina-1 (IL-1) y la Interleucina-6 (IL-6) tenían participación en el síndrome de insuficiencia cardíaca crónica (9, 13, 16, 29, 42, 43, 50, 61, 72, 76). Últimamente se ha reportado que la Interleucina-18 (IL-18), biológicamente relacionada a la IL-1, también participa en dicho síndrome (92, 101, 108). El FNT-alfa y la IL-6 parecen ser las más activas, o por lo menos han sido las más estudiadas. (9, 11, 19, 61, 63).

Hemos mencionado que estas citocinas pro-inflamatorias eran sintetizadas y secretadas por moléculas del sistema inmunológico, particularmente monocitos y macrófagos activados, en respuesta a varios tipos de estímulos inductores, frecuentemente de tipo infeccioso. Sin embargo, en 1995 se publicaron varios trabajos de investigación muy bien diseñados, en los que se descubrió que algunas células nucleares del corazón, particularmente los miocitos, eran capaces de sintetizar y secretar estas citocinas, principalmente el FNT-alfa, en respuesta a varios inductores de tipo mecánico, como sobrecargas volumétricas o de presión (42, 54, 72). Por esa razón, algunos investigadores las llaman también citocinas estrés-inducidas (41, 49, 54).

Este descubrimiento estremeció el edificio de la Inmunología, que establecía, casi como un dogma de fe, que los componentes de la respuesta inmunológica, como las citocinas, únicamente podrían ser secretadas por dichas células y no por otras, como son los miocitos.

Otro importante hallazgo fue que los miocitos sanos, sometidos a ningún tipo de estrés, tanto mecánico como infeccioso, eran incapaces de sintetizar dichas citocinas. Los numerosos estudios de investigación, experimentales como clínicos, han encontrado que las citocinas inflamatorias tienen muchos efectos sobre el aparato cardiovascular. Entre ellos tenemos: la insuficiencia cardíaca, edema agudo de pulmón, caquexia cardíaca, miocardiopatía, desacoplamiento del receptor beta de la adenilciclasa (el segundo mensajero), activación del sistema genético para promover su síntesis, disfunción endotelial y apoptosis (3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 16, 26, 30, 50, 54, 55, 56, 57, 66, 71, 84, 85). Los primeros estudios que estas citocinas estuvieron orientados a la investigación de la patogenia del choque endotóxico, especialmente del FNT-alfa. La caquectina, relacionada con la caquexia observada en el cáncer terminal, resultó ser el mismo FNT-alfa, que tiene también una participación importante en la caquexia del cardíaco en su fase terminal (4, 8, 22, 67, 92).

Al ser sintetizadas y secretadas por un miocito "enfermo" y no por las células del sistema inmunológico, se plantea la duda de que si a esta respuesta se le puede llamar con toda propiedad una "respuesta inmunológica", a pesar que estas biomoléculas pertenecen al grupo de los "efectores" de dicho sistema. Existe pues una controversia al respecto.

Las citocinas "estrés inducidas" tienen muchos efectos biológicos comunes con el llamado "fenotipo" de la insuficiencia cardíaca. Esto hizo que se presumiera que estas moléculas biológicamente muy activas jugaran un papel decisivo en la insuficiencia cardíaca crónica (41, 56, 60, 65, 93, 101). Nace así la "hipótesis de las citocinas" (54, 119), y se plantea la interrogante de que estas biomoléculas podrían tener alguna participación en la progresión o deterioro de la insuficiencia cardíaca. Esta "hipótesis de las citocinas" no significa que estas moléculas sean la causa de la insuficiencia cardíaca, sino que su papel está en relación con la progresión clínica del síndrome de falla contráctil del corazón. Un hecho muy interesante es que no existe una diferencia en la expresión de las citocinas pro-inflamatorias, tanto en la disfunción causada por una miocardiopatía dilatada primaria como en la fase dilatada de la insuficiencia cardíaca de la cardiopatía isquémica (101). También muy interesante es el hecho de que la expresión del FNT-alfa es independiente de que el tipo de sobrecarga cardíaca sea volumétrica o de presión.

La mayoría de los efectos biológicos de las citocinas son mediados a través del mecanismo "agonista/receptor". Por lo tanto para involucrar a estas bio-moléculas en la patogénesis de la insuficiencia cardíaca crónica, se tenía que demostrar la existencia de receptores miocárdicos para estas citocinas pro-inflamatorias. Estos receptores fueron detectados en las membranas de los miocitos enfermos (52, 53, 57, 69, 74, 75, 78, 81, 87, 93, 101, 109, 117, 119). Se han descrito dos receptores del FNT-alfa: el receptor 1 del FNT-alfa (E1-FNT-alfa) y el receptor 2 del FNT-alfa (E2-FNT-alfa). Los dos receptores se encuentran en proporciones similares en el miocardio normal (52, 53, 93, 101). Sin embargo, los efectos biológicos de cada receptor son distintos, teniendo ambos igual afinidad de fijación para el FNT-alfa. El efecto inotrópico negativo es mediado por la interacción del FNT-alfa con el R1-FNT-alfa (53, 93, 101).

Los complejos citocina-receptor del miocardio se desprenden, formando los llamados complejos solubles del receptor, que circulan libremente en el compartimiento vascular. Al desprenderse, ligan las citocinas en forma continua, contribuyendo así a mantener un equilibrio o modulación en el sistema (Figura 1).
 

 
Con toda la información científica, tanto a nivel clínico como experimental, se demuestra que las citocinas pro-inflamatorias juegan un papel importante en la remodelación del ventrículo izquierdo (dilatación), que llevan al paciente a la fase terminal de su padecimiento (Figura 2).
 
 
Además de los efectos inotrópicos negativos de estas citocinas, hay también otros efectos nocivos sobre el miocardio, como lo hemos mencionado. Otro de los mecanismos que causan el remodelado (dilatación de las cámaras cardíacas), es el daño sobre la matriz extracelular. Dicho daño consiste en la degradación progresiva de la matriz por la activación de las metaloproteínasas de la matriz (MPMs) inducidas principalmente por el FNT-alfa (110, 119). La "digestión" de la malla de colágeno fibrilar le quita soporte a los miocitos y favorece así la dilatación ventricular.

Ridker (125) ha acuñado el concepto del "suelo común" (common soil, en inglés) para explicar la multiplicidad de factores que intervienen en el proceso inflamatorio del corazón y sus relaciones con la diabetes mellitus tipo II. Al presente ya se visualizan las "puntas de los icebergs" pero aún no conocemos en "profundidad" las conexiones precisas de estos mecanismos a nivel celular y molecular.

Progresión de la Insuficiencia Cardíaca Crónica

Se ha observado que durante varios años la insuficiencia cardíaca se mantenía controlada en forma más o menos estable con el esquema terapéutico clásico de digital y diurético, pero que súbitamente y sin causa aparente, se presentaba un deterioro de la condición hemodinámica que rápidamente llevaba al paciente a la muerte, ya por falla mecánica o por una arritmia maligna (75, 101, 126). Esta progresión de la enfermedad se asocia a un franco incremento en la actividad del eje neuro-endocrino, particularmente un aumento en los niveles séricos de angiotensina II, norepinefrina y Endotelina-1(E-1), así como también una elevación en la actividad de la arginina-vasopresina (hormona antidiurética) (58, 75, 101, 103, 106). La sospecha de que el incremento en los niveles séricos de estas hormonas estuviese estrechamente relacionado al deterioro de la insuficiencia cardíaca crónica fue corroborado cuando al tratar a estos pacientes con inhibidores de la enzima convertidora o convertasa (IECA’s) y bloqueadores beta-adrenérgicos se observaba una notable mejoría de los síntomas clínicos, disminuyendo ambién la morbi-mortalidad de la enfermedad (31, 39, 86, 94, 96, 112, 113, 114, 118). Numerosos trabajos en tal sentido, tanto experimentales como clínicos, se llevaron a cabo en varios países. La creciente disponibilidad de fármacos antagonistas neuro-hormonales ha transformado la terapia de la insuficiencia cardíaca de un esquema básicamente paliativo (digital/diuréticos) a uno que modifica la evolución de la enfermedad (75). Pero esa no fue toda la historia: se pensó que había otros factores químicos que podrían explicar ese deterioro de la función miocárdica y se empezó a explorar la posibilidad de que ciertas bio-moléculas cardiodepresoras como el FNT-alfa, podrían también producirse en la insuficiencia cardíaca crónica y acelerar el deterioro clínico. (27, 29, 36, 42, 43, 52, 101, 126).

Revisemos brevemente algunos mecanismos que actúan en la génesis de la insuficiencia cardíaca crónica en su fase terminal. La vasoconstricción sistémica es un importante mecanismo compensatorio en la insuficiencia cardíaca. Esta respuesta vasoconstrictora depende de la integridad del sistema nervioso simpato-adrenal y del eje renina-angiotensina-aldosterona (58). Este mecanismo provoca una importante disfunción endotelial, demostrada en numerosos trabajos clínicos y experimentales, que es en definitiva el causante mayor de la vasoconstricción (24, 27, 30, 40, 43, 46, 58, 73, 76, 83, 100, 102, 106, 107). Además de la alteración de la vasodilatación endotelio-dependiente, el aumento en la circulación de la E-1 que se observa en la insuficiencia cardíaca, puede jugar también un papel importante en dicha vasoconstricción.

Se ha visto que los cambios en la E-1 plasmática están relacionados a incrementos en las otras neurohormonas como la vasopresina y la norepinefrina que estimulan in-vitro la liberación de endotelina (27, 43, 94). Además, el estrés inducido por los cambios hemodinámicos llevan también a un rápido aumento en la circulación plasmática de los niveles de la E-1. La principal fuente de E-1 es el lecho vascular pulmonar, y su secreción aumenta en relación a la severidad de la insuficiencia cardíaca. Esta endotelina es la causante del importante aumento de la resistencia vascular pulmonar en la insuficiencia cardíaca (43). El marcado aumento de los vasoconstrictores derivados del endotelio parece ser una consecuencia, mas que una causa de la insuficiencia cardíaca (58, 101). En realidad la vasoconstricción es uno de los más importantes mecanismos compensatorios que ocurren en la insuficiencia cardíaca, y descansa grandemente en hormonas tales como la vasopresina y la norepinefrina que inducen la producción de endotelina (45). Además la norepinefrina de por sí es un vasoconstrictor a través de su mecanismo alfa-agonista adrenérgico. Este aumento consecuente de la post-carga explica la disminución del débito cardíaco en un corazón ya deprimido.

Las citocinas pro-inflamatorias, en especial el FNT-alfa, tienen aparte de su efecto inotropo-negativo, un efecto inductor de la disfunción endotelial, con el consiguiente incremento en la respuesta vasoconstrictora. Además, el eje neurohormonal incrementa la síntesis y liberación de las citocinas pro-inflamatorias (102, 103). Vemos pues, que el estrés hemodinámico estimula la producción de estas citocinas (de allí el nombre de estrés–inducidas, que también reciben) y también existe una interacción citocinas/eje neurohormonal en la modulación de dicha respuesta (102, 103).

Los síntomas limitantes de la insuficiencia cardíaca incluyen fatiga, que es una expresión de bajo gasto cardíaco, y disnea, provocada por la congestión pulmonar pasiva crónica. La fatiga marcada, que a veces llega a ser invalidante, también se explica por la marcada vasoconstricción que lleva a una pobre perfusión tisular (58, 59). Esta condición de bajo gasto con hipoperfusión tisular, en particular del tejido muscular, que se observa en la insuficiencia cardíaca crónica, ha llevado a Andrew J. S. Coats a formular la "hipótesis muscular" de la insuficiencia cardíaca crónica.

Probablemente los mensajes a nivel molecular que conducen a este deterioro en la insuficiencia cardíaca se originen en el área tisular y promuevan a una respuesta vasoconstrictora aún mayor, transformando la respuesta al inicio compensatoria en una respuesta deletérea al final, ya que compromete aún más la condición metabólica tisular. Este mecanismo también explicaría la progresión clínica de la enfermedad. De hecho, en esta etapa, la fatiga muscular se vuelve mas intensa y el gasto cardíaco disminuye aún más. El correlato farmacológico corrobora esta situación: el paciente mejora con los fármacos inhibidores de la convertasa y los bloqueadores beta-adrenérgicos. Además se demuestra una mejoría de la disfunción endotelial, mejor perfusión tisular y menos disnea/fatiga.

Aunque no hay duda de la interacción eje neuro-hormonal/citocinas pro-inflamatorias, no existe sin embargo una demostración de tal interacción a nivel molecular (101).

Uso de Fármacos Anticitocinas en la insuficiencia Cardíaca Crónica

Ha sido ampliamente documentado que las citocinas pro-inflamatorias deprimen la contractilidad miocárdica y contribuyen a la importante disfunción endotelial observada en la insuficiencia cardíaca crónica, favoreciendo así la progresión (deterioro) de la enfermedad ("hipótesis de las citocinas"). Con esta información, es lógico suponer que si su actividad es antagonizada podemos mejorar la condición hemodinámica del corazón y detener temporalmente su progresión.

Siendo esta respuesta de las citocinas mediada en parte por el sistema inmunológico se propone lo que los entendidos en la materia llaman el "manejo inmunomodulatorio" de la enfermedad (97, 104, 111, 115, 116).

Los trabajos sobre el uso de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA’s) han demostrado que su uso provoca un descenso de FNT-alfa, probablemente debido a que modifica favorablemente la condición hemodinámica de los pacientes, disminuyendo el factor de estrés mecánico (citocinas estrés–inducidas), aunque no se descarta de que pueda haber una interrelación entre las neurohormonas (norepinefrina, angiotensina) y las citocinas pro-inflamatorias, en particular el FNT-alfa. Por ese o esos mecanismos podríamos decir que los fármacos tipo IECA tienen un efecto anticitocina, directo y/o indirecto.

En 1998, en un estudio publicado en Lancet, Sliwa y colaboradores informan de los efectos benéficos del fármaco pentoxifilina sobre la función ventricular izquierda en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica causada por miocardiopatía dilatada idiopática (77). Este fue un estudio pequeño, que incluyó 28 pacientes, en quienes se demostró una mejoría de la fracción de eyección ventricular izquierda medida por ecocardiografía. Auque los resultados son muy buenos se considera que el estudio es muy pequeño y con un diseño experimental un poco laxo como para sacar conclusiones definitivas, sugiriéndose hacer un estudio mayor y con mejores controles. Dos años después, en el 2000, Bozkurt y su grupo, del Centro Médico de la Universidad de Baylor, Texas, presenta los resultados de un estudio abierto en que usaron talidomida en pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada y niveles altos del FNT-alfa, con una respuesta clínica aceptable (98). Pero el estudio es también muy pequeño y no permite sacar conclusiones firmes. Estos serían indicios que gozan de cierta solidez, que los fármacos que disminuyen los niveles del FNT-alfa puedan mejorar el pronóstico de este síndrome.

La talidomida y la pentoxifilina se consideran drogas que son inhibidores inespecíficos de las citocinas, al afectar la síntesis de los mediadores inflamatorios bloqueando su activación transcripcional (manipulación genética).

Este mismo grupo, en 1999 (89), habían publicado un pequeño trabajo sobre el uso del etanercept (Enbrel ®, comercialmente) en el que se demostraban un franca mejoría clínica de los pacientes. Ellos investigaron este fármaco después de conocer los resultados que se habían obtenido con este medicamento en individuos que habían recibido endotoxina por vía endovenosa (51). El etanercept se ha usado con éxito en el tratamiento de la artritis reumatoide, llevando a remisiones clínicas. Es un receptor del FNT-alfa, de origen recombinante humano, con una afinidad 100 veces mayor que la de los receptores naturales del FNT-alfa por esta citocina.

Basado en estos estudios preliminares Anker publica un artículo titulado: ¿Ha llegado el momento del uso de la terapia anticitocina en la insuficiencia cardíaca crónica? (104). El autor afirma que hay pruebas suficientes del efecto negativo de estas citocinas sobre la evolución de la enfermedad y que ha llegado la hora en que se diseñen estudios más completas para valorar el uso de fármacos anticitocinas en la insuficiencia cardíaca de larga data.

Se diseñan entonces dos grandes estudios multicéntricos para valorar el uso de etanercept en la insuficiencia cardíaca crónica. Uno de ellos es el RENAISSANCE (acrónimo de "The Randomized Etanercept North AmerIcan Strategy to Study ANtagonism of CytokinEs"), que se desarrolló en Norteamérica. El otro, llamado RECOVER (acrónimo de "Research into Etanercept CytOkine antagonism in VEntRicular Dysfunction"), que se realizó en Europa y Australia. El resumen de estos dos grandes estudios se sintetiza en el RENEWAL (acrónimo de "Randomized EtaNErcept Worldwide EvALuation"). Ambos estudios incluyeron un total de 2.048 pacientes, con un excelente diseño experimental (120). Los puntos finales fueron ingresos hospitalarios y muerte por agravamiento de su insuficiencia cardíaca. Fueron dos estudios muy costosos y al final las conclusiones de los resultados fueron que el etanercept empeoró la condición cardíaca. Al lector que tenga especial interés por los resultados de ambos estudios le sugerimos revisarlos, ellos son: 1) Anker S D, Cotas AJS: How to RECOVER for RENAISSANCE? The significance of the results of RECOVER, RENAISSANCE, RENEWAL and ATTACH. Int. J. Cardiol. 2002; 6:123- 32 y 2) Mann DL: Inflammatory Mediators and the Failing Heart. Past, Present, and the Foreseeable Future. Circ. Res. 2002; 91: 988-998 (119, 120). En ambos artículos también se revisan los resultados del estudio ATTACH (acrónimo de "The AnTi-TNF-alfa Therapy Against CHF"). Este fue un estudio pequeño de fase II en insuficiencia cardíaca crónica moderada a avanzada, que estudio a 150 pacientes tratados con infliximab (Remicade®, comercialmente). Este es un fármaco del tipo anticuerpo monoclonal contra el FNT-alfa, ya usado con éxito en la enfermedad de Crohn. En este estudio se demostró la ineficacia de dicho fármaco en la insuficiencia cardíaca, ya que no solo tuvo un efecto beneficioso nulo, sino que empeoró la condición clínica de los pacientes. Ante estos resultados Anker y Coats (120) se preguntan: ¿Ha muerto la hipótesis de las citocinas? Mann (119) se hace igual cuestionamiento.

Sin embargo, ellos mismos afirman que es tan convincente el efecto negativo cardiovascular que tienen las citocinas pro-inflamatorias que es prematuro descartar el uso de fármacos anticitocinas en esta condición clínica. Probablemente habrá que hacer una mejor selección de los pacientes y estudiar nuevas dosis. Podría ser que dichos fármacos puedan tener efectos colaterales tóxicos sobre el corazón, independientemente de su acción anticitocina, sobre todo teniendo en cuenta que actúan a nivel de membrana celular. Estos reconocidos autores piensan que es muy prematuro proclamar: " ha muerto el rey, larga vida al rey".

Conclusión

La "hipótesis de las citocinas" ha abierto una nueva ruta en el conocimiento del papel de las citocinas pro-inflamatorias en la patogénesis de la insuficiencia cardíaca. Hay que continuar con los estudios de los fármacos anticitocinas. Es probable que en el futuro cercano, estas drogas ocupen un lugar de privilegio en el manejo de la insuficiencia cardíaca como el que ahora tienen los IECAs y los bloqueadores beta.

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* Profesor de Medicina,Facultad de Medicina,Universidad de El Salvador,

** Fellow, Cardiología Intervencionista, Baystate Medical Center – Tufts University (West Campus), Massachusetts, U.S.A.

*** Profesor de Medicina,Facultad de Ciencias de la Salud; Universidad Salvadoreña "Alberto Masferrer " El Salvador..

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