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Revista Costarricense de Cardiología

versión impresa ISSN 1409-4142

Rev. costarric. cardiol vol.5 no.2 San José ago. 2003

 

El cardiólogo tratando la hiperglicemia de la Diabetes Mellitus tipo 2.
 
 
Dra. Mary Velvet Vinocour Fornieri  *
 
 Introducción
 
La diabetes empieza a ser una verdadera enfermedad para el paciente diabético cuando se ven sus complicaciones, siendo la más importante la enfermedad aterosclerótica, ya que causa el 80% de sus muertes ( 1 ). Por lo tanto la diabetes es casi un sinónimo de enfermedad vascular aterosclerótica y el 50% de estos pacientes ya tienen complicaciones vasculares al diagnóstico de su diabetes (2 ).

 
El control de la hiperglicemia ha demostrado claramente reducción de las complicaciones microvasculares ( 3 ), y reduce aunque no tan contundentemente la enfermedad macrovascular. Para reducir aún más la enfermedad cardiovascular de estos pacientes debemos tratar los otros factores de riesgo como son la dislipidemia, la hipertensión arterial, el estado protrombótico.
 
A pesar de esto en Estados Unidos en el último censo NHANES III reveló que menos del 18% de los pacientes diabéticos tenían hemoglobinas glicosiladas menores de 9.5%.
 
El manejo de la hiperglicemia del diabético es compleja debido a que la diabetes tipo 2 es una enfermedad heterogéneo y progresiva en donde con el tiempo se va empeorando el fallo de la célula beta.Para obtener las metas glicémicas de nuestros pacientes diabéticos, debemos educarnos y educar a nuestros pacientes sobre la evolución natural de la enfermedad, grupos de fármacos con los que contamos actualmente, indicaciones, contraindicaciones, precauciones, cuando podemos combinarlos y cuándo y cómo debemos iniciar la insulina. Esto de una forma práctica es lo que pretende brindarles este artículo de revisión.
 
 Hiperglicemia como factor de riesgo cardiovascular  
 
Dentro de las causas de la enfermedad cardiovascular del diabético se ha asociado a la hiperglicemia como factor aterosclerótico.  Dentro de los mecanismos propuestos por la hiperglicemia se encuentran la activación de la vía de los polioles, el aumento de los productos glicosilados no enzimáticos, la activación de la cascada diacilglicerol-proteinkinasa C, el aumento del estrés oxidativo y el aumento en la vía de las hexosaminas. A parte también tenemos que la pérdida de la acción antiaterogénica de la insulina sea por resistencia o por deficiencia, puede acelerar también el proceso aterosclerótico, inclusive en la ausencia de hiperinsulinemia (4 ).
 
Estudios epidemiológicos habían mostrado una clara asociación entre la intolerancia a la glucosa y la enfermedad cardiovascular; los aumentos de la hemoglobina glicosilada y el riesgo cardiovascular y de la glicemía 2 horas postprandial como factor de riesgo independiente (5 , 6 , 9 ). Sin embargo, estudios de intervención como el UKPDS en diabéticos tipo 2, mostraron que con el control intensivo de la glucosa (hemoglobina glicosilada pasó de 7.9 a 7%), se reducen significativamente las complicaciones microvasculares, pero no los eventos cardiovasculares. A pesar de esto el UKPDS mostró una reducción del 16% de eventos cardiovasculares, esta disminución no fue significativa (7 ), una de las explicaciones a este hallazgo ha sido que tal vez se requieran mayores reducciones de HbA1c o reducciones menores al 7%. En el UKPDS el tratamiento hipoglicemiante fue con insulina, sulfonilureas o metformina; sólo los pacientes con metformina demostraron un efecto positivo significativo en la tasa de los eventos macrovasculares ( 7 ). Debemos tomar en cuenta que en este estudio no se usaron tiazolidindionas, las cuales mejoran la sensibilidad a la insulina, pero tampoco estas drogas tienen todavía estudios que demuestren una reducción de los eventos coronarios (8 ). Históricamente se habían relacionado el tratamiento con sulfonilureas o con insulina con aumento en la enfermedad cardiovascular, situación que actualmente se descarta por los resultados del estudio UKPDS. (7 )
 
Objetivos en el control glicémico
 
Cada vez las recomendaciones del control glicémico del paciente diabético son más estrictas, con el objetivo de alcanzar en estos pacientes una mejor calidad de vida y una disminución en la morbi-mortalidad.
 
Las metas propuestas por la Asociación del Colegio Americano de Endocrinólogos son: glicemia de ayunas menor o igual a 110 mg/dl, glicemias postprandiales menores o iguales a 140 mg/dl y hemoglobinas glicosiladas A1c menor o igual a 6.5% (9 ). La hemoglobina A1 (HbA1 o hemoglobina glicosilada) es estructuralmente relacionada a la hemoglobina del adulto pero con una molécula de glucosa adherida a la valina terminal de la cadena beta. La glicosilación es un proceso irreversible noenzimático que depende de las concentraciones de glucosa y de la duración de la exposición de los eritrocitos a la glucosa. La HbA1 es continuamente formada durante los 120 días del eritrocito, es por eso que una simple medida de HbA1 refleja el promedio de glucosa durante los últimos tres meses, mide el promedio tanto de la glicemia de ayunas como la postprandial. La HbA1 puede ser separada en diferentes fracciones, pero la fracción HbA1c es la que mejor correlaciona con las concentraciones altas de glucosa (10 ), cada cambio de 1% de HbA1c corresponde a una variación de 35 mg/dl de glicemia media.
 Es ideal que todos nuestros pacientes diabéticos tengan una HbA1c cada tres meses y ésta se puede correlacionar a su vez con las glicemias realizadas por automonitoreo.
 
 Empatando La Fisiopatología de la Diabetes Tipo 2 con la Farmacología  
 
En la fisiopatología de la diabetes tipo 2, las células B no pueden compensar la resistencia a la insulina de los músculos y el hígado.
 
Antes que el paciente diabético tipo 2 se presente con hiperglicemia ya cursa hasta en un 92% con resistencia a la insulina (11 ). Está resistencia se compensa al inicio por un hiperinsulinismo, cuando la célula B empieza a fallar en su producción de insulina empieza la hiperglicemia, primero falla la primera fase de secreción de la insulina ante el estímulo de la glucosa (12 ), lo que nos lleva a hiperglicemia postprandial y conforme se acentúe la resistencia de insulina a nivel hepático nos lleva a hiperglicemia de ayuno. A su vez la hiperglicemia produce glucotoxicidad en la célula B reduciendo aún más su producción de insulina (13 ). La falta de acción de la insulina a nivel hepático hace que este produzca más glucosa y más VLDL. También la dislipidemia secundaria en estos pacientes produce lipotoxicidad en la célula B.
 
 A parte de estos fenómenos que empeoran el funcionamiento de la célula B, por sí sóla la disfunción es progresiva, (cuadro 1 ) esto hace que para lograr un adecuado control glicémico es necesario a parte de los estilos de vida, estar readecuando las dosis y combinaciones de los hipoglicemiantes.
 
  Una vez establecido el diagnóstico de diabetes tipo 2 la dieta y el ejercicio fallan en normalizar la glicemia en la mayoría de los casos (14 ) y la farmacoterapia se hace necesaria.
 
Durante los últimos años se ha expandido la cantidad de medicamentos hipoglicemiantes a 5 diferentes grupos de fármacos (15 , 16 , 17 ) y vienen más que se están investigando. los diferentes grupos de fármacos que contamos actualmente actúan en las 4 principales alteraciones del paciente diabético. (cuadro 2 ).
 
 
1-Retardando la absorción de los hidratos de carbono. inhibidores de la alfa-glucosidasa.
 
2-Estimulando la secreción de la insulina: sulfonilureas y los nuevos segretagogos no sulfonílureos (meglitinidas).
 3-Disminuyendo la producción hepática de glucosa: biguanidas.
 
4-Aumentando la captación de glucosa por el músculo: tiazolidindionas.
 También se pueden clasificar como fármacos estimuladores de la secreción de insulina (verdaderos hipoglicemiantes) como serían las sulfonilureas y las meglitinidas, y los sensibilizadores de la insulina como serían la metformina y las tiazolidindionas.  En este último grupo se puede agregar los inhibidores de alfa glucosidasa aunque no son verdaderos sensibilizadores de la insulina.  A pesar de la cantidad de agentes que contamos hoy en día ( Cuadro 3a y 3b ), sin contar los que vienen en un futuro muy cercano, no tenemos un algoritmo estandarizado de tratamiento, ni la demostración que un solo agente sea mejor que otro o sea el de primera elección.
Cuadro 3a
(pulse el enlace para ver la imagen)
 
 
Podemos ver en el cuadro #4 un algoritmo propuesto por el Centro Internacional de Diabetes.  
 
Después de 10 a 15 años de padecer de diabetes la mayoría de estos pacientes son insulinopénicos y requieren de insulina para alcanzar su control glicémico.
 
Farmacoterapia Vía oral
 
1-Inhibidores de la alfa-Glucosidasa:
 
Contamos con la acarbosa y el meglitinol, ambos con similar eficacia y efectos secundarios.
 Mecanismo de acción: lnhiben competitivamente a nivel intestinal la enzima alfa-glucosidasa que degrada los carbohidratos complejos en azúcares simples. Esto hace que se retrase la absorción de los carbohidratos ingeridos por lo tanto se enlentece el flujo de la glucosa y se reducen los picos postprandiales ( 18 ).
 
Usos: hipoglicemiante leve, sus reducciones de HbA1c como monoterapia son de 0.5-1% (19 , 20 ), se puede indicar en pacientes con intolerancia a carbohidratos o diabéticos con hiperglicemias leves sobre todo postprandiales. Son útiles en combinación con otros hipoglicemíantes como lo son las sulfonilureas o la metformina.
 
Ventajas: disminuye picos postprandiales, no producen aumento de peso, no aumentan los niveles de insulina.
 
Desventajas: su principal limitación en su uso son los efectos gastrointestinales hasta en un 30% (flatulencia y diarrea), para evitar esto se debe empezar con dosis de 25 mg tid con comidas e ir aumentando cada dos a cuatro semanas.  
Se ha encontrado aumento de aminotransferasas a dosis muy altas, se recomienda por lo tanto monitorizar función hepática. Está contraidicada en enfermedad inflamatoria intestinal o en cirrosis o pacientes con creatinina > 2 mg/dl.
 
 2-Sulfonilureas:  
 
Actualmente las de "segunda generación" (glipizida, gliburida, glimepiride, glicazida) han suplantado las de "primera generación" debido a que se disminuyeron fallas primarias, menos interacciones con medicamentos y menos efectos secundarios.  
Su mecanismo de acción principal es la secreción de insulina al unirse a un receptor específico de la sulfonilurea en la célula beta. En lo que se refiere a la reducción de la glicemia todas son similares (21 ). 
 Son bastante efectivas en la reducción de la glicemia del diabético inicial, idealmente en pacientes delgados o con leve sobrepaso. Su potencia hipoglicemiante se ha relacionado con el nivel original de glucosa (22 ). Una falta de respuesta puede ser secundaria a glucotoxicidad si las glicemias son muy altas, esta condición es reversible cuando la hiperglicemia mejora, este mismo fenómeno se puede dar si el paciente está bajo estrés, enfermedad aguda o con medicamentos que antagonizan la acción de la insulina (23 ). En general reducen la glicemia de ayunas en 40-60 mg/dl y reducciones de HbA1c en un 1-2% de la base (24 ). (ver cuadro 3 ). 
 
Se pueden usar en combinación con metformina, acarbosa o una tiazolidindiona.  
 
Ventajas: están en el mercado hace más de 50 años, las fallas primarias son menores al 10% y las fallas secundarias son de aproximadamente 10% por año ( 25 ). La respuesta en su poder hipoglicemiante es rápida y son bien toleradas.
  Desventajas: el principal efecto secundario es la hipoglicemia la cuál puede repetir o ser prolongada por metabolitos, esto se puede acentuar en pacientes de la tercera edad, pacientes con disminución de la filtración glomerular, en pacientes en insuficiencia cardíaca congestivo o que tomen IECAS como el captopril (26 ). La gliburida es la de más larga acción y la que se asocia a mayor riesgo de hipoglicemia. Se han asociado a un aumento de peso de 2-4 kg ( 27 ).

3- Meglitinidas:
 

Contamos con la repaglinida y la nateglinida (28 ).Son secretagogos de insulina no sulfonilureas que trabajan cerrando los canales de potasio ATP dependientes y requieren de glucosa para su acción por lo que se dan antes de las comidas. Estás drogas son rápidamente absorbidas (0.5-1 hora) y rápidamente eliminadas (vida media <1 hora) ( 29 ).Aunque estos agentes actúan similarmente a las sulfonilureas producen un mayor y rápido aumento en la primera fase de secreción de la insulina, lo que hace que se reduzcan más los picos postprandiales. Necesitan de la glucosa para su acción por lo que se dan antes de cada comida. En lo que se refiere a la reducción de la glicemia son similares entre los dos agentes y a las sulfonilureas, cuando se usan como monoterapia ( 30 ). Usos: similar a sulfonilureas, pero sobre todo si el paciente es anciano o tiene un patrón errático de alimentación (31 ).Ventajas: el aumento de peso y las hipoglicemias son menores que con sulfonilureas. Al darse al inicio de las comidas los horarios y tiempos de las comidas no tienen que ser tan exactos. Se pueden usar en insuficiencia renal y o hepática. Desventajas: Aumento de peso e hipoglicemia. Se dan tres veces al día.
 
4- Biguanidas
 La metformina fue introducida en 1995, su principal mecanismo de acción es disminuir la producción hepática de glucosa pero secundariamente también aumenta la toma de glucosa por el músculo (32 ).Actualmente existe una de liberación lenta que se puede dar una vez al día y otras con combinación con sulfonilureas en la misma pastilla.
 
Usos: Es efectiva como monoterapia o en combinación con cualquier otro hipoglicemiante o con insulina. Es ideal cómo inicio en el paciente diabético obeso.
 
Ventajas: No se asocian con aumento de peso y generalmente no se reportan hipoglicemias, mejoran el perfil lipídico modestamente (sobre todo disminución en colesterol y aumento de HDL), se han reportado otros beneficios cardiovasculares como disminución del PAI-1 y función endotelial (33 , 34 ).
 
Desventajas: Puede producir trastornos gastrointestinales hasta en un 20-30% de los pacientes, algunas veces es transitorio (flatulencia y diarrea), para que sea mejor tolerada es mejor empezar con una dosis menor e ir aumentando lentamente (ej: iniciar con la mitad del comprimido a la mitad del desayuno y la otra mitad en la cena, y cada 2 semanas se puede aumentar de acuerdo a tolerancia).
 Metformina también se asocia con riesgo de lactoacidosis ( 3 casos por 100.000 pacientes año) ( 35 ). No se debe recomendar con creatinina >1.5mg/dl en hombres y en mujeres >1.4 mg/dl.
 
Está contraindicado en cualquier condición que curse con hipoxia, insuficiencia cardíaca que requiera tratamiento (aunque esté compensado), sepsis, choque cardiogénico, insuficiencia pulmonar, enfermedad hepática o acidosis metabólica. Se recomienda suspender en pacientes hospitalizados desde que la enfermedad aguda compromete la función cardiorrenal o cuando se van a dar medios de contraste (36 ).
 
5- Tiazolidindionas:
 
Las alternativas disponibles son la roziglitazona y la pioglitazona (37 ). Mejoran la sensibilidad a la insulina al unirse principalmente a los receptores nucleares proliferadores de peroxisomas tipo gama que producen un efecto de reducción de los ácidos grasos libres ( 38 ).
   
Hasta en un 25% pueden tener falla primaria, generalmente son pacientes con bajo peso, péptido C < 1.5 ng/dl y bajos triglicéridos (39 ).
 
 Directa o indirectamente parecen tener un efecto antiaterogénico ya que inhiben la proliferación y migración de las células del músculo liso, disminuyen el factor inflamatorio del vaso, disminuyen la actividad de la matriz metaloproteinasa (9 ) en macrófagos e inhiben la mitogénesis de la célula endotelial (40 , 41 ). A pesar de estos hallazgos, faltan estudios prospectivos controlados que demuestren disminución de eventos cardiovasculares.

 
Usos: se pueden usar como monoterapia, alcanzan reducciones de HbA1c de 1% del basal. También pueden usarse en combinación con metformina, sulfonilureas o insulina.
 
Ventajas: Pueden producir reducciones de triglicéridos de un 10-20% y aumentos de HDL del 10% (el efecto es mayor con pioglitazona). No producen hipoglicemia. Hay estudios con mejoría de la disfunción vascular, disminución del engrosamiento de la íntima y media de la arteria carótida y pareciera que retardan el fallo de la célula Beta (42 ). Con rosiglitazona se ha reportado reducciones de microalbuminuria.

Desventajas: Su inicio de acción es lento, el efecto generalmente empieza al 7 día y alcanza su efecto máximo en 6-8 semanas. Pueden producir hepatoxicidad en 0.25%, con transaminasas mayores a tres veces lo normal debe suspenderse el tratamiento (43 ). La FDA recomienda medir transaminasas basases y cada dos meses durante el primer año. Se asocian con aumento de peso sobre todo si se usa con sulfonilurea o insulina. Produce aumento en el volumen plasmático y puede producir edema por lo que no se recomienda en pacientes con insuficiencia cardíaca NYHA clase III o IV (44 ).

 
Terapia de Combinación: Agentes Orales
 
Se usa cuando con monoterapia no logramos alcanzar nuestras metas glicémicas (47 ).
 
En la práctica diaria llegamos a dosis máximas de un medicamento y luego si es necesario le agregamos un segundo medicamento.

 Nosotros podemos combinar los medicamentos que actúan en diferentes sitios, o sea que los únicos dos que no podemos combinar por su mecanismo de acción son los secretagogos de insulina (una sulfonilurea con una meglitinida) . La combinación más usada es metformina más una sulfonilurea o viceversa ( 48 , 49 ), inclusive recientemente existen en una sóla tableta (glucovance: glibenciamida más metformina). También se ha demostrado la mejoría glicémica con el uso de nateglinida o repaglinida más una metformina. Otra sería el agregar acarbosa a una sulfonilurea o a una metformina (52 , 53 ).Las tiazolidindionas tienen un mayor efecto hipoglicemiante cuando se agregan a una sulfonilurea o a una metformina (54 , 55 ). Próximamente vamos a contar con la combinación de rosiglitazona con metformina en una sóla tableta.
 
Se debe tener cuidado en pacientes de tercera edad con la combinación de terapia vía oral ya que en este grupo de pacientes es común la polifarmacia y son más sensibles a los efectos secundarios.
 
Generalmente se combinan sólo dos de los medicamentos, ya que generalmente el añadir un tercer fármaco incremento los costos, no se han evaluado formalmente los efectos secundarios y sólo mejora el control glicémico en 15% de los casos.  

Terapia con insulina
 
Las indicaciones del uso de insulina son:
 
- No alcanzar las metas glicémicas con el tratamiento vía oral.
 
- Pacientes en estados catabólicos o sintomáticos: pérdida de peso, poliuria, polidipsia,
 
- Embarazo.
 
- Pacientes para cirugía o con sepsis importantes.
 
- Cetoacidosis.
 
- Hiperglicemias severas (generalmente > 300 mg/dl).
 
- Pacientes con infarto agudo del miocardio.
 
La mayoría de los pacientes después de 15 años de diabetes terminan en insulina ya que su célula beta está exhausta.

 Se cuentan con varios tipos de insulina (cuadro 5 ), y también con varios esquemas. Actualmente contamos con nuevos análogos de insulina como la lispro que actúa más rápidamente que una insulina regular ó la glargina una insulina con una duración de acción mayor de 24 horas por lo que se puede dar una vez al día y sin picos de acción, estas nuevas opciones han venido a disminuir los eventos hipoglicémicos (56 ).
 
 Los efectos secundarios más importantes con la insulina son el aumento de peso y las hipoglicemias, es importante por lo tanto recordarle al paciente tener un horario fijo de comida.
 
En el paciente diabético tipo 2 generalmente se inicia a 0.5 U por kilo de peso o un 10% de la glicemia (ej. Un paciente de 70 kilos se inicia con 35 unidades de insulina o si tiene una glicemia de 300 mg/di se inicia con 30 unidades). Se puede iniciar con dos dosis de NPH (dos tercios del total de insulina calculada media hora antes del desayuno y un tercio a la hora de acostarse), si se requiere más de 40 unidades de insulina se puede crear un esquema mixto con NPH más insulina regular o usar las insulinas premezcladas por ejemplo la 70/30 o premezcladas con insulina lispro más NPH como la 75/25, está última ha demostrado ser más efectiva en la reducción de la glicemia y menor grado de hipoglicemia nocturna (57 ).
 
En casos de infarto agudo del miocardio, el inicio de agresivo tratamiento con insulina, glucosa e infusión de potasio con un control estricto de la glicemia reduce la mortalidad a corto plazo hasta en un 50% en el estudio DIGAMI (58 , 59 ).
 
Lo más importante con cualquier tipo de esquema de insulina que iniciemos en un paciente diabético es empezar con dosis bajas y seguir al paciente, son sus glicemias las de ayuno y postprandiales que nos van a indicar si tenemos que aumentar o disminuir la dosis. Generalmente no se aumentan más de lo unidades por día y para realizar un cambio preferimos ver que se repita el patrón de la glicemia sea alta o baja por lo menos en dos días consecutivos. Si el paciente está iniciando un debut diabético en estado catabólico, después del uso de insulina y normalizar su glicemia, muchos de estos pacientes pueden pasarse a un hipoglicemiante (sobre todo si no requieren más de 30 unidades de insulina), esto secundario al efecto de glucotoxicidad ( 60 , 61 ). Esto no sucede si iniciamos la insulina cuando tenemos una dosis máxima de combinación de hipoglicemiantes y el paciente persiste hiperglicémico, en estos casos el uso de insulina no va a ser transitorio.
 
 En estos pacientes que ya están con terapia oral uno puede iniciar sólo una dosis de insulina de acción intermedia (62 ) en la noche (frecuentemente se inicia una dosis baja de lo unidades y se readecua de acuerdo a la glicemia de la mañana), dejándoles el hipoglicemiante. Generalmente la combinación más usada con insulina es la metformina (63 ), pero también puede usarse con una sulfonilurea (preferiblemente la glimepiride), tiazolidindionas o inhibidores de la alfa-glucosidasa ( 64 , 65 ).
 
Las ventajas de usarse una combinación de hipoglicemiante con insulina en la noche es disminuir la dosis total de insulina, disminuir las hipoglicemias sobre todo si se usa con la nueva insulina glargina, y se minimiza el aumento de peso. (33 )
 
Actualmente se están realizando estudios de insulina nasal en diabéticos tipo 1 y 2 ( 66 , 67 ), así como la molécula de insulina oral ha sido identificada (68).
   
Conclusión
   
La diabetes tipo 2 es una enfermedad heterogéneo y progresiva con alta morbimortalidad asociada. Se requiere del control estricto de su glicemia para reducir complicaciones micro y macrovasculares, esto no es fácil, pero cada vez contamos con mejores opciones terapéuticas que pueden hacernos alcanzar las metas glicémicas de nuestros pacientes diabéticos ofreciéndoles así una mejor espectancia y calidad de vida. 

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* Coordinadora Clínica de Lípidos. Servicio de Endocrinología, Hospital San Juan de Dios. C.C.S.S., San José, Costa Rica.

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