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Revista Costarricense de Cardiología

Print version ISSN 1409-4142

Rev. costarric. cardiol vol.4 n.2 San José Aug. 2002

 

Revisión
Farmacoterapia:
Los Usos de las Estatinas: Segunda Parte.
 
Dr. José Agustín Arguedas Quesada*

Resumen

Con base en las evidencias disponibles y en los criterios de eficacia y seguridad demostrados, se justifica en la actualidad el uso de estatinas para el tratamiento de la dislipidemia en la prevención secundaria de la enfermedad coronaría, en la prevención primaria de esa misma condición cuando exista un riesgo cardiovascular significativo, y en la prevención secundaria de la enfermedad vascular cerebral en presencia de enfermedad coronaría establecida.
 

Introducción

Debido a la alta prevalencia de la ateroscierosis, y de la dislipidemia como factor de riesgo cardiovascular, las estatinas se han convertido en fármacos de uso frecuente por sus efectos sobre los niveles de lípidos sanguíneos. De hecho, estas drogas han revolucionado en muchos aspectos la terapia de las dislipidemias. No obstante, algunos acontecimientos recientes, que han cuestionado su seguridad, obligan a revisar su empleo en determinadas situaciones clínicas.

Después de haber repasado los aspectos fundamentales de la farmacología de las estatinas, el objetivo del presente artículo es analizar los datos que apoyan el uso de estas drogas, amparados en los principios de la medicina basada en evidencias, y desde las perspectivas de eficacia y seguridad, en un afán por contribuir a la prescripción racional de los medicamentos.

Uso en la prevención secundaria de la enfermedad coronaria

Hace varios años, algunos ensayos, basados en estudios de arteriografías coronarías de pacientes con cardiopatía isquémica establecida, detectaron que el uso de estatinas brindaba un descenso, desproporcionadamente alto, del riesgo de accidentes cardiovasculares serios, en comparación con la discreta mejoría que ocurría en el calibre de las lesiones obstructivas coronarías (1-4). Debido al pequeño número de pacientes participantes, esos ensayos no podían brindar evidencias sólidas sobre los beneficios clínicos obtenidos. No obstante, fueron rápidamente complementados por tres estudios, llamados 4S (5), CARE (6) y LIPID (7), con distribución aleatoria, a doble ciego, controlados con placebo, que involucraron a varios miles de pacientes con antecedentes de angina de pecho o de infarto de miocardio y con niveles variados de lípidos sanguíneos (cuadro 1): En estos estudios quedó claramente establecido el provechoso impacto del uso de estatinas sobre varios criterios de morbilidad y mortalidad cardiovasculares (8) (cuadro 2).

Cuadro 1. Resumen del diseño de los principales estudios sobre el uso de estatinas en la
prevención secundaria de la enfermedad coronaria


Cuadro 2. Resumen de los principales resultados obtenidos con el uso de estatinas
en la prevención secundaria de la enfermedad coronaria
*NNT: número de pacientes que es necesario tratar para prevenir un
accidente cardiovascular.

Como consecuencia, en la actualidad se recomienda el uso de estatinas, junto con cambios en el estilo de vida, en los pacientes con enfermedad coronarla estable u otras formas de presentación clínica de aterosclerosis, que tengan un nivel de colesterol LDL superior a 130 mg/dL, o con cifras inferiores a 130 mg/dL pero en quienes no es posible conseguir el objetivo de un valor inferior a 100 mg/dL aún con la terapia nofarmacológica (9) (cuadro 3).

Cuadro 3. Indicaciones para el uso de estatinas
 

A pesar de todas las evidencias beneficiosas, es un hecho que todavía muchos pacientes con cardiopatía isquémica establecida no reciben terapia con estatinas, aunque tengan niveles de colesterol por encima del valor recomendado, y no haya contraindicaciones para su uso; además, solo en un porcentaje bajo de ellos se consiguen las concentraciones de colesterol LDL ideales de acuerdo con los estándares establecidos (10-14). Esta omisión obliga a reconsiderar las conductas terapéuticas de la práctica médica habitual si se quiere extender los beneficios a todos los pacientes que cumplan las condiciones establecidas.

Un punto de controversia ha sido el momento adecuado para el inicio de la terapia con estatinas en el contexto de la prevención secundaria, debido a que los estudios 45, LIPID y CARE excluyeron a los pacientes con angina inestable o infarto de miocardio reciente. Al respecto debe mencionarse que, en un estudio observacional que incluyó a varios miles de pacientes que habían sufrido un infarto de miocardio, la mortalidad a un año plazo fue significativamente menor en los que habían recibido terapia con estatinas desde su internamiento por el episodio agudo (15). Además, el estudio MIRACL fue el primer ensayo clínico controlado grande en el que se demostró que la terapia agresiva con atorvastatina, iniciada desde los primeros cuatro días de internamiento por angina inestable o infarto no Q, se relacionaba con un significativo descenso de los eventos isquémicos miocárdicos durante las siguientes dieciséis semanas (16); se están realizando otros ensayos para evaluar más intensamente el efecto de las estatinas en los síndromes coronarias agudos (17, 18). Los beneficios a corto plazo, atribuidos a las propiedades dinámicas derivadas del uso de estatinas sobre la función endotelial y la estabilización de las placas de ateroma (19-24), son la base del argumento actual para iniciar el uso de estos fármacos desde el episodio isquémico agudo; por otra parte, la evidencia práctica indica que a nivel ambulatorio es más factible que se continúe y se cumpla la prescripción de aquellos medicamentos iniciados durante la estancia en el hospital.

Aunque la terapia con estatinas ha producido beneficios clínicos en pacientes con cardiopatía isquémica y un amplio rango de valores de colesterol LDL, incluyendo niveles que hubieran sido considerados normales para la población general, es también evidente, al analizar los resultados, que el impacto es cuantitativamente menor a medida que disminuye el nivel inicial de colesterol (cuadro 2) (5-7,25).

La mayoría de los expertos considera que el nivel óptimo de colesterol LDL en los pacientes con enfermedad coronaría estable debe ser menor de 100 mg/dL (9, 26-28); sin embargo, es interesante que ninguno de los grandes ensayos clínicos discutidos estaba específicamente diseñado para determinar el efecto de disminuir esa lipoproteína hasta esos niveles. Aun más, en los pacientes incluidos en el estudio CARE, que tenían antecedente de infarto de miocardio, no se observaron mayores beneficios adicionales al disminuir el nivel de colesterol LDL a valores menores de 125 mg/dL (6, 29).

Por otra parte, en pacientes estables, que ya se habían sometido a cirugía de bypass coronario, la disminución agresiva del colesterol LDL, a menos de 100 mg/dL, se asoció a un riesgo mucho menor de procedimientos de revascularización, infarto de miocardio o muerte cardiovascular (30-32); es incierto, con la información actualmente disponible, si estos beneficios pueden extrapolarse a los pacientes con cardiopatía isquémica estable que no han tenido cirugía de revascularización coronaría.

Finalmente, debe mencionarse que algunos estudios, a corto plazo y con un número pequeño de pacientes, han detectado un aumento de la perfusión coronaría (33, 34) o una mejoría sintomático similar a la conseguida con angiopiastía coronaria (35), cuando el nivel de LDL se redujo hasta valores cercanos a 75 mg/dL.

Todas esas inquietudes, sobre los beneficios clínicos derivados del tratamiento agresivo para disminuir el colesterol LDL, se podrán analizar con mayores elementos de juicio cuando se cuente con los resultados de algunos grandes estudios diseñados con tales objetivos, y que ya se están llevando a cabo con varias estatinas (27,36). Además, deberán considerarse los potenciales inconvenientes de ese tipo de terapia, como el costo económico, el riesgo aumentado de efectos adversos al usar dosis elevadas de los fármacos, o los inconvenientes de la combinación de drogas hipolipemiantes de diferentes clases (37-39).

Uso en la prevención primaria de la enfermedad coronaría. También se ha valorado el uso de estatinas en los pacientes que poseen factores de riesgo cardiovascular, pero en quienes aún clínicamente la presencia de aterosclerosis. En ese sentido, los estudios más relevantes, por su aliseño metodológico y el tamaño de la muestra, han sido WOSCOPS (40) y AFCAPS/TexCAPS (41). Las principales características de ambos estudios se mencionan en el cuadro 4. Para analizar esos resultados debe recordarse que, si se traza un gráfico que represente la relación entre los niveles de colesterol LDL y el riesgo de desarrollar enfermedad coronaría, se observa que la pendiente de la curva es muy tenue en los pacientes con niveles bajos de LDL y en los que tienen un riesgo cardiovascular global pequeño (36, 42); por lo tanto, es de esperar que, en esos casos, el descenso en los niveles de esa lipoproteína brinde menores beneficios clínicos. Por ejemplo, en WOSCOPS, no se consiguieron beneficios adicionales al disminuir el colesterol LDL más de un 24% (40). Por otra parte, también hay que tener presente la posibilidad de efectos adversos a los medicamentos, que no tiene por qué ser menor al disminuir los factores de riesgo cardiovascular. En síntesis, la relación beneficio/riesgo de la terapia con estatinas es, indudablemente, menor en la prevención primaria que en la secundaria, y eso obliga a tomar algunas precauciones y consideraciones adicionales.

Cuadro 4. Resumen del diseño de los principales estudios sobre el uso de
estatinas en la prevención primaria de la enfermedad coronaria


Cuadro 5. Resumen de los principales resultados obtenidos con el uso de estatinas en la
prevención primaria de la enfermedad coronaria.
*NNT: número de pacientes que es necesario tratar para prevenir un accidente cardiovascular

La principal conclusión que puede extraerse de los estudios mencionados es que, en sujetos del sexo masculino, de origen caucásico, de edad media, sin enfermedad coronaría, la terapia con estatinas durante un período de 5 a 7 años, producirá una disminución de los accidentes coronarlos fatales y no fatales, sin beneficios claros demostrados sobre la mortalidad global. la afirmación anterior no puede extrapolarse a las mujeres, por su poca representación en las poblaciones estudiadas y por tener un riesgo cardiovascular significativamente menor. Además, se ha insistido en el peligro potencial de usar estatinas en pacientes de bajo riesgo, especialmente los jóvenes (10), ya que los estudios mencionados excluyeron a los individuos menores de 45 años, no se ha probado la seguridad de estos fármacos a muy largo plazo, y la edad avanzada es el principal determinante del riesgo coronaría (43).

También, se ha discutido el hecho de que la mortalidad global no ha disminuido de manera constante en los estudios de prevención primaria, lo que plantea la interrogante de si el descenso de la mortalidad de origen cardiovascular ha sido contrarrestado por un aumento en otras causas de muerte; esta inquietud enfatiza la importancia de administrar la terapia de prevención primaria solamente en los pacientes con riesgo elevado.

Como se sabe, en presencia de otros factores de riesgo cardiovascular las curvas de prevalencia de la enfermedad ateroscierótica en función de los niveles sanguíneos de colesterol, se desvían hacia arriba y hacia la izquierda, de manera que el riesgo global crece de manera exponencial cuando se combinan varios de esos factores (44, 45).

Entre los grupos de riesgo alto, los diabéticos constituyen una población especial, pues se ha detectado que, en esos pacientes, niveles de colesterol LDL entre 130 y 160 mg/dL representan un riesgo cardiovascular mucho mayor si se comparan con niveles similares en la población general (46); es más, aún sin tener enfermedad vascular manifiesta, los diabéticos poseen tasas de morbilidad y de mortalidad de origen cardiovascular similares a las de los sujetos con antecedente de infarto de miocardio (47, 48).

En un metaanálisis reciente se cuantificó la importancia de la disminución de los lípidos sanguíneos en los diabéticos (49). lamentablemente, en AFCAPS/TexCAPS, el pequeño número de eventos coronarios ocurridos en los pacientes diabéticos tratados no permite obtener conclusiones firmes, que corroboren los datos epidemiológicos, sobre los beneficios de la prevención primaria en ese subgrupo específico, y plantea la necesidad de ensayos clínicos controlados a gran escala que analicen ese tópico en particular (50).

Amparados en la información disponible, todas las recomendaciones para el manejo de la diabetes mellitus publicadas en los últimos años enfatizan en la importancia de un estricto control de los lípidos sanguíneos en los portadores de esa enfermedad, y recomiendan la terapia farmacológica sí los cambios en el estilo de vida no han sido suficientes para alcanzar la meta deseada (51-53). La primera prioridad de la terapia farmacológica es disminuir el colesterol LDL a cifras inferiores a 100 mg/dL, y, para ese objetivo, se recomienda a las estatinas como las drogas de escogencia (51-53).

Los pacientes con el síndrome dismetabólico cardiovascular merecen otra mención especial, pues la convergencia de varios factores de riesgo constituye una amenaza seria, a pesar de que la magnitud de cada factor por separado sea apenas leve o moderada (54); se ha detectado que la presencia de este síndrome triplica el riesgo de sufrir enfermedad coronaría o accidente vascular cerebral (55).

Por lo tanto, es de gran importancia en la práctica clínica, cuando se esté realizando prevención primaria, estimar el riesgo absoluto que tiene cada paciente en particular, de sufrir eventos coronarlos en los años futuros; eso puede hacerse de una manera rápida y simple a través de diversas tablas y programas desarrollados con tal fin (9, 56-58). Sin embargo, debe tenerse en cuenta que esos dispositivos se basan en datos epidemiológicos extraídos de una población genéticamente distinta a la nuestra, por lo que las repercusiones podrían diferir.

Es también muy interesante que en un análisis de subgrupos de pacientes incluidos en WOSCOPS, se detectó una menor incidencia de eventos coronarlos en los sujetos tratados con pravastatina, aunque sus niveles de colesterol LDL fueran similares a los de quienes recibieron placebo (59); ese hallazgo parece reafirmar la importancia clínica de las acciones extralipídicas de las estatinas.

No obstante, amparados en los criterios de riesgo/beneficio, en la actualidad se justifica la prevención primaria con estatinas solo en los pacientes con colesterol LDL elevado y con un riesgo cardiovascular alto.

Prevención de la enfermedad vascular cerebral

Las evidencias epidemiológicas indican que, en comparación con la enfermedad coronaria, los niveles elevados de colesterol sanguíneo tienen una importancia mucho menor como factor de riesgo para sufrir enfermedad vascular cerebral; aun más, se han establecido débiles relaciones, de manera directa entre el nivel de colesterol y el riesgo de accidente cerebral isquémico, y de manera inversa con el riesgo de accidente hemorrágico (60-62).

Por otra parte, en revisiones de los estudios randomizados, se ha observado una disminución del riesgo de accidente vascular cerebral no fatal por medio de la terapia hípolipemiante (8,63, 64). Con la información disponible, es indudable que debe recomendarse el uso de estatinas en los casos de isquemia cerebral transitoria o de accidente vascular cerebral, en los pacientes con historia de enfermedad coronaría y colesterol LDL mayor de 130 mg/dL (9), pues los amplios beneficios demostrados superan cualquier estimación de riesgo de hemorragia cerebral; en contraposición, a pesar de algunas sugerencias para el uso de estatinas en los pacientes menores de 75 años, con accidente vascular cerebral y placas de ateroma en las arterias carótidas (65), se considera que esa estrategia sería prematura mientras no se cuente con nuevos estudios que analicen la conveniencia de esa práctica en ausencia de enfermedad coronaría (66).

Otros usos

En el laboratorio se ha observado que la disminución en la síntesis de ácido mevalónico, derivada del efecto inhibitorio de las estatinas sobre la HMG-CoA reductasa, se asocia con un descenso en la actividad de varias proteínas relacionadas con la actividad osteoclástica y, por lo tanto, con un aumento de la densidad mineral ósea (67). Se ha sugerido, entonces, que estos fármacos podrían ser utilizados en el tratamiento de la osteoporosis; varios estudios observacionales han obtenido resultados no concluyentes, y hasta contradictorios, en términos del riesgo de fracturas osteoporótícas en los pacientes tratados con estatinas (68-72), por lo que no es una terapia actualmente aceptada para esa enfermedad (73).
 

Conclusión

Las estatinas han revolucionado el tratamiento de las dislipidemias. Es indudable su eficacia en la prevención secundaria de la enfermedad aterosclerática, debido a los beneficios obtenidos a corto y largo plazo, tanto en el tratamiento ambulatorio crónico como en los síndromes coronarlos agudos.

No obstante, en la prevención primaria los beneficios son cuantitativamente menores y, debido a los efectos adversos potencialmente serios, se debe limitar su uso a aquellos pacientes con un riesgo cardiovascular alto, en los cuales la relación beneficio/riesgo con el uso del fármaco sea significativa, y que no hayan respondido a las modificaciones en su estilo de vida.

Es importante recordar que el nivel sanguíneo de colesterol LDL antes de iniciar el tratamiento, y la estimación del riesgo cardiovascular global son excelentes predictores de la eficacia terapéutica en términos de beneficios clínicos.

Será primordial determinar si los beneficios clínicos justifican los inconvenientes, en términos de efectos secundarios y de costo económico, del tratamiento agresivo para disminuir los niveles de LDL a valores inferiores de los actualmente propuestos; tanto el beneficio como el riesgo de esa conducta terapéutica solo podrán conocerse con ensayos clínicos
controlados a largo plazo. Sería también importante contar con estudios comparativos, de eficacia y de seguridad, entre las distintas estatinas disponibles.

En la práctica clínica diaria, es necesario recalcar la importancia de la selección adecuada de los pacientes, de las dosis recomendadas, evitar las interacciones medicamentosas, educar a los pacientes para que informen al médico sobre la aparición de mialgias o de debilidad muscular, determinar periódicamente los niveles sanguíneos de transaminasas, y reportar los posibles efectos adversos al Comité Nacional de Farmacovigilancia.


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*Depto. de Farmacología y Toxicología Clínica, Escuela de Medicina, Universidad de Costa Rica. Tel. 207-4492 Fax: 207-4489. E-mail: jaguarcr@racsa.co.cr

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