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Revista Costarricense de Cardiología

versión impresa ISSN 1409-4142

Rev. costarric. cardiol vol.4 no.1 San José abr. 2002

 

Revisión
Tratamiento de Dislipidemias con Acido Nicotínico

 

Lic. Martínez-Ortiz JA*     Páez L     von Saalfeld K
 
 
Resumen
 
El ácido nicotínico fue el primer agente para el tratamiento de dislipidemias. Con la aparición de las estatinas su uso disminuyó ya que éstas no presentaban los efectos molestos de ruborización causados por el ácido nicotínico. Las estatinas no han demostrado ser tan efectivas para la reducción de los triglicéridos y en el aumento de las lipoproteínas de alta densidad como el ácido nicotínico. Se han desarrollado dos variaciones adicionales de ácido nicotínico con el objetivo de disminuir su poder de causar ruborización y de suministrar un mejor efecto de regulación sobre esos lípidos. En el presente artículo se realiza una revisión de la literatura médica sobre el uso del ácido nicotínico como agente para el control de las dislipidemias.
Las dislipidemias son un grupo de trastornos caracterizados por anomalías tanto cuantitativas como cualitativas de las lipoproteínas plasmáticas. La excesiva acumulación de una se acompaña generalmente de una disminución en la concentración de la otra. Se pueden considerar como el resultado de defectos en el sistema catabólico por anomalías en las enzimas, receptores celulares de superficie, o bien de una estructura anormal de la partícula lipoprotéica que disminuye su capacidad para interactuar con los mecanismos catabólicos. La mayoría de las dislipidemias son poligénicas o el producto de la interacción entre factores ambientales y cierta predisposición genética.
 
Introducción
 
Altos niveles de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) y bajos niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) se asocian en forma independiente con riesgos aumentados de enfermedad de las arterias coronarias (1).
El ácido nicotínico es la primera o segunda opción terapéutica para los cinco desórdenes tratables del metabolismo de lípidos. Estos incluyen hipertrigliceridemia familiar, hiperlipidemia combinada familiar, hipercolesterolemia familiar, enfermedad de remoción de remanentes y desórdenes de bajos niveles de HDL-C. Por lo tanto la prioridad es alta para desarrollar una formulación útil y para que los médicos empiecen a prescribir el ácido nicotínico para obtener las mayores ventajas.
 
El ácido nicotínico fue introducido como agente anticolesterolémico en 1954. Fue una de las primeras dos drogas que fueron probadas en un estudio clínico randomizado de prevención cardiovascular (2) y fue la primera y la única droga en ese estudio que demostró prevenir la enfermedad coronaria (2). No obstante, su uso ha sido limitado principalmente por los efectos secundarios producidos, en prácticamente todos los usuarios del tratamiento, en sus días iniciales de uso (3).
 
En la década de 1980, con el descubrimiento de los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, se redujo la utilización del ácido nicotínico para el control de dislipidemia. En 1981 el 50% de los medicamentos anticolesterolémicos recetados por los médicos en Estados Unidos de Norteamérica (EUA) era ácido nicotínico. Las estatinas se introdujeron en 1985 y ya en 1998 representaban el 90% (4)  del total de los medicamentos anticolesterolémicos recetados en EUA habiéndose reducido el ácido nicotínico a menos del 2%. El ácido nicotínico es el agente más efectivo disponible para elevar los niveles de HDL-C y en la reducción de los niveles de triglicéridos (TG) (5).
 
De acuerdo al Tercer Panel de Tratamiento de Adultos (ATP III) (6) del Programa Nacional de Educación sobre Colesterol de Estados Unidos (donde se presentan las recomendaciones más recientes para el manejo clínico de las dislipidemia), la niacina en su forma de ácido nicotínico disminuye las LDL-C un 5-25%, los TG un 20-50% y la lipoproteína (a) [Lp(a)]; aumenta las HDL-C un 15-35%. Se describe como el agente más efectivo para disminuir TG y aumentar HDL-C.
Su uso tiende a ser limitado por los efectos secundarios y los regímenes inconvenientes de dosificación. La disponibilidad de una preparación de liberación prolongada – que tiene tanto altos niveles de eficacia como de seguridad, similares a los del ácido nicotínico de liberación inmediata, pero que se administra una sola vez al día – provee una oportunidad para aumentar el uso de este efectivo agente modificador de lípidos (7).
 
Propiedades farmacológicas
 
Altas dosis de ácido nicotínico (8), pero no de nicotinamida, se han utilizado para el tratamiento de dislipidemia (9) en humanos. El ácido nicotínico y la nicotinamida son vitámeros de la vitamina B3 o niacina. La nicotinamida juega un importante papel en la biosíntesis de los nucleótidos pirimídicos, NAD(H) y NADP(H), que intervienen en una gran cantidad de vías metabólicas en animales, incluyendo los humanos. La nicotinamida está presente, predominantemente, en el tejido animal; el ácido nicotínico en tejidos de origen vegetal. Esta última forma es la que ejerce los efectos lipidémicos favorables.
El ácido nicotínico, cuya fórmula se muestra en la figura 1 junto con la nicotinamida, se encuentra en el mercado en tres formas según la rapidez de liberación en el organismo humano: inmediata, sostenida y prolongada.
 
 
 
 
Dosis farmacológicas de ácido nicotínico (  1 g/día) disminuyen los niveles plasmáticos de componentes lipídicos y apolipoprotéicos (apo) de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), lipoproteínas de densidad intermedia (IDL), de LDL-C y de la Lp(a), y aumenta los niveles de HDL-C y apo A-I, la subfracción cardioprotectora del HDL-C (9).
 
El ácido nicotínico de liberación prolongada está disponible de manera que distribuye su absorción en aproximadamente 8 a 12 horas, alcanzando su valor más elevado de 30 a 60 minutos después de su ingesta. Debe de tomarse una vez al día, antes de acostarse, con una merienda baja en grasa para inhibir el aumento de ácidos grasos libres que ocurre durante la noche, y para minimizar la producción y liberación de lipoproteínas hepática.
 
El ácido nicotínico se biotransforma rápidamente y es metabolizado por el hígado (vida media de 1 hora) a productos que son excretados por los riñones. La farmacocinética y biotransformación del ácido nicotínico son complejos, y solo parcialmente comprendidos en relación con sus efectos antihiperlipidémicos (15).
 
La titulación de la dosis debe ser lenta al comienzo, con alrededor de 100 mg tres veces al día con alimentos blandos y, con una elevación gradual de la dosis apropiada para el paciente. Se recomienda iniciar con una dosis de no más de 500 mg/día durante las primeras cuatro semanas, seguido por un aumento a 1 g/día durante las siguientes 5-8 semanas. Luego se debe de titular hasta los 2 g/día.
 
Metabolismo y excreción
 
El metabolismo y la biotransformación del ácido nicotínico sigue dos vías importantes (10). El ácido nicotínico de la dieta (se necesitan de 12-18 mg/día para ejercer su función fisiológica como vitamina) es metabolizado principalmente por el hígado en nicotinamida y sus derivados. La nicotinamida no parece ejercer ningún efecto sobre el metabolismo de los lípidos, sin embargo, es un precursor esencial de muchas coenzimas importantes del metabolismo. Sus derivados eventualmente se excretan en orina.
El ácido nicotirúnico es el principal producto conjugado del ácido nicotínico, y ha sido estudiado con el ácido nicotínico de liberación inmediata y varias formulaciones del ácido nicotínico de liberación sostenida. El ácido nicotínico de liberación inmediata tiene una excreción urinaria aumentada de ácido nicotirúnico al compararse con las formulaciones del ácido nicotínico de liberación sostenida. Probablemente, esto está relacionado con el perfil de disolución de los productos y la cantidad con que el ácido nicotínico llega al hígado. Por esto, un ritmo lento de entrega del ácido nicotínico favorece que éste no se conjugue en nicotinamida y otros metabolitos. Cuando la administración de la droga excede su actividad máxima de esta ruta metabólica, tal como el ácido nicotínico de liberación inmediata, el mecanismo no conjugado es saturado y una mayor cantidad del ácido nicotínico es metabolizado al ácido nicotirúnico. Cuando todos los pasos metabólicos están saturados, algo de ácido nicotínico entra en la circulación sin que sea metabolizado. Por lo tanto, la presencia de ácido nicotirúnico se correlaciona con una apreciable ruborización, un efecto secundario, con el ácido nicotínico de liberación inmediata y menos con la de ácido nicotínico de liberación sostenida (13).
 
Por otro lado, el ácido nicotínico de liberación sostenida presenta más hepatotoxicidad que puede estar relacionada con los metabolitos no conjugados, tales como la nicotinamida, pero esto requiere de mayor investigación. El ácido nicotínico de liberación prolongada mantiene el metabolismo del ácido nicotínico en balance para minimizar la ruborización mientras que evita la hepatotoxicidad (15).
 
 
Mecanismos de acción en la regulación de lipoproteínas
 
En condiciones fisiológicas, el ácido nicotínico es un agente reductor (o antioxidante: se oxida al ceder el protón del grupo OH que es aceptado por una sustancia que se reduce); en cambio, la nicotinamida es un agente oxidante (reduciéndose al aceptar un protón su grupo amino terminal, NH2, que es donado por una sustancia que se oxida; actúa como una base).
Las acciones del ácido nicotínico en la regulación de las lipoproteínas plasmáticas no tienen relación con sus propiedades de prevención de pelagra que se logra con dosis fisiológicas de hasta 20 mg/d.
El grado en que el ácido nicotínico altera los niveles circulatorios de un lípido o de una clase de lipoproteína depende, en gran medida, en la dislipoproteinemia que se le identifique a un paciente bajo tratamiento. Los efectos benéficos del ácido nicotínico en la regulación de los lípidos sanguíneos pueden atribuirse a varios efectos interrelacionados con el metabolismo de lípidos y lipoproteínas:
 
1) inhibición de la lipólisis en tejidos adiposos;
 
2)  reducción de la formación de triacilglicerol en el hígado;
 
3) incremento de la actividad de la lipoproteín lipasa (LPL);
 
4) inhibición de la síntesis y secreción de apoB-100 y de la VLDL hepática;
 
5) deterioro de la biosíntesis del colesterol y reducción de la velocidad fraccional catabólica de HDL-apo A-I (11).
El ácido nicotínico disminuye los niveles circulantes de VLDL y de sus productos catabólicos aterogénicos, IDL y LDL, disminuye la apoB-100 que contiene Lp(a), y eleva la antiaterogénica apoA-I. La acción principal más probable del ácido nicotínico es una reducción en la tasa de producción hepática de VLDL, que trae como consecuencia una disminución en la razón de conversión de IDL a LDL (13).
 
Es probable que la disminución en la producción de VLDL sea parcialmente atribuida a una inhibición de la lipólisis en el tejido adiposo, con la consecuente disminución en el flujo de ácidos grasos libres al hígado y una caída en la conversión de éstos a TG.

El ácido nicotínico puede además disminuir la síntesis hepática y la secreción de la apoB-100, y en consecuencia inhibir la producción tanto del VLDL como de la Lp(a) (13).
 

La apo A-I es la principal proteína transportadora del HDL-C, y además es un activador de la lecitín colesterol acil transferasa (LCAT); tiene un importante papel en el complejo proceso de transporte reverso del colesterol. Como el HDL3 es un sustrato
primario para LCAT, la elevación de los niveles de la apo A-I causados por el ácido nicotínico probablemente estimulan la esterificación del HDL3 colesterol favoreciendo la velocidad de su conversión a HDL  (11).
 
En pacientes con hiperlipidemia tratados con ácido nicotínico se observó que, la vida media de la apoA-I en plasma aumentó en un 20%, no observándose cambios en los niveles de la apoA-II. Como mecanismo de acción, se sugiere que el ácido nicotínico disminuye la razón de catabolismo de la apoA-I selectivamente, más no de los ésteres de colesterol. De esta manera aumenta la capacidad de retención de la apoA-I y aumenta el transporte de colesterol reverso (12).
 
 
Efectos adversos
 
Al ácido nicotínico se le atribuyen varios efectos secundarios adversos como ruborización, hiperglicemia, hiperuricemia, síntomas gastrointestinales y hepatotoxicidad, deben ser monitoreados y controlados.
El más común es el efecto relacionado con la vasodilatación de los vasos sanguíneos subcutáneos, atribuido al efecto del ácido nicotínico sobre la prostaglandina D2, que produce una ruborización cutánea acompañada de una sensación desagradable de calor y comúnmente prurito. La ruborización afecta la cara, cuello y tronco superior, aunque a veces se extiende a la parte inferior del cuerpo cubriendo toda la superficie corporal. En ocasiones la ruborización inducida por el ácido nicotínico degenera en erupción cutánea (13).
 
Episodios severos de ruborización pueden provocar hipotensión y mareos. La ruborización generalmente aparece temprano, 30 minutos después de ingerir la dosis de ácido nicotínico inmediata y poco más tarde (de 2 a 4 horas) con el ácido nicotínico de liberación sostenida y el de liberación prolongada.
 
La ruborización puede ser tratada con éxito en el 80% de los pacientes, suministrando las instrucciones de ingerir el agente con las comidas, evitando la ingesta concomitante de alcohol, alimentos picantes y bebidas calientes, y de no omitir las tomas. El ácido nicotínico de liberación prolongada puede ser tomado con las comidas, seguido, después de 30 minutos, de 325 mg de ácido acetilsalicílico (15).
 
Elam et al (13).  afirman que el ácido nicotínico es efectivo para aumentar el HDL-C, disminuir los TG, y reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular. Sin embargo las guías vigentes (14) no recomiendan su uso en pacientes diabéticos por presunción, basados en datos clínicos limitados, acerca de efectos adversos en el control de la glicemia. Estos investigadores encontraron que dosis de ácido nicotínico que modifican los valores del perfil de lípidos pueden considerarse como alternativa a estatinas y fibratos en pacientes diabéticos en las que estos agentes no son tolerados o bien, no corrigen de manera suficiente la hipertrigliceridemia o los bajos valores de HDL-C.
 
Algunos estudios indican que la ocurrencia de disfunciones hepáticas es mucho mayor con el uso del ácido nicotínico de liberación sostenida que con dosis equivalentes de ácido nicotínico de liberación inmediata. En un estudio, el 48% de los pacientes descontinuaron el uso del ácido nicotínico de liberación sostenida a causa de la elevación de valores de las funciones hepáticas. Tal como sucede con el ácido nicotínico de liberación inmediata, el ácido nicotínico de liberación prolongada demostró un aumento mínimo en los valores de las funciones hepáticas.
 
 
Tratamiento de dislipidemias con un régimen combinado de ácido nicotínico y otro medicamento anticolesterolémico
 
El uso del ácido nicotínico y alguna estatina en combinación para tratar la dislipidemia casi siempre se evita por riesgo a una posible toxicidad en el músculo o hígado. Guyton y Capuzzi (15) revisaron todos los resultados publicados, 293 personas en total, tratados por períodos de 4 semanas hasta 30 meses (15)  concluyendo que la combinación de tratamiento de ácido nicotínico con una estatina provee una combinación única que produce cambios en la reducción de LDL-C, Lp(a) y TG.
 
El mismo estudio (15) sugiere que la toxicidad en músculo e hígado pueden ocurrir cuando las dosis de ambos, ácido nicotínico y estatina, son muy altas, o cuando la exposición del ácido nicotínico al hígado es muy prolongada (por ejemplo, cuando se administra el ácido nicotínico de liberación sostenida dos veces al día). Sin embargo, este tipo de toxicidad no es común y no se ha observado aún en estudios prospectivos.
 
Cuando se administran dosis moderadas de ácido nicotínico y estatina, con especial atención a la forma en la que se administra el ácido nicotínico, la combinación es efectiva y parece tener efectos adversos mínimos sobre el músculo e hígado (17).
 
Guyton y Capuzzi (15) efectuaron un estudio aleatorio, multicentro, y doble ciego, en el que compararon los efectos del ácido nicotínico de liberación prolongada, en 72 pacientes, y el gemfibrozil (droga que disminuye las lipoproteínas), y cuya principal acción es reducir los niveles de TG. El estudio se realizó en un total 140 pacientes, todos con niveles bajos de HDL-C (<40 mg/dl). Concluyeron que, en pacientes con niveles bajos de HDL-C, el ácido nicotínico de liberación prolongada, en su dosis máxima (2g qd al acostarse junto a un bocadillo bajo en grasa), aumentó los niveles de HDL-C el doble (26% contra 13%) que el gemfibrozil (600 mg bid). También encontraron que el ácido nicotínico de absorción retardada disminuyó los niveles de Lp(a) [-20% contra 0%], redujo la razón de colesterol total a HDL-C (22% contra 12%), disminuyó los niveles de fibrinógeno (de -1% a –6% contra de 5% a 9%) comparado con el gemfibrozil. Todos los cambios fueron estadísticamente significativos con niveles de significancia p<0.02. Comparada con el ácido nicotínico de liberación prolongada, el gemfibrozil produjo un mayor descenso en los niveles de TG (-40% contra –29%) pero aumentó los niveles de LDL-C (9% contra 0%).
 
 
 Algunos estudios importantes realizados con ácido nicotínico
 
Algunos estudios importantes realizados con ácido nicotínico son: Coronary Drug Project, Stockholm Ischemic Heart Disease Study, Cholesterol-Lowering Atherosclerosis Study (CLAS) y Familial Atherosclerosis Treatment Study (FATS) (11).
En el Coronary Drug Project (realizado en 1975), participaron 3.900 hombres que habían sufrido infarto del miocardio, a los que se les administró 3 gramos diarios de ácido nicotínico de liberación inmediata o un placebo. Hubo una adherencia al tratamiento de solo un 50%, sin embargo el colesterol total se disminuyó en un 10%, y hubo una reducción del 27% en el riesgo de sufrir un nuevo infarto en los 5 años siguientes.
 
En el Stockholm Ischemic Heart Disease Study participaron 555 personas, que habían sufrido de un infarto agudo del miocardio. Se estudiaron dos tipos de tratamiento: 1 g bid de clofibrato, y 1 g tid de ácido nicotínico de liberación prolongada. En este grupo, el colesterol total y los triglicéridos se redujeron en un 13% y 19%, respectivamente, y la mortalidad total y por enfermedad del corazón fueron un 26% y 23% menores respectivamente que en el primer grupo.
 
En el estudio CLAS, 162 hombres con enfermedad cardiovascular (ECV) conocida y puente quirúrgico en la vena safena, fueron randomizados a un grupo con dietoterapia y un placebo, y otro grupo con una dieta limitada y una combinación de terapia medicamentosa (Colestipol 30 g qd y ácido nicotínico 4 g qd). Luego de dos años, los pacientes recibiendo terapia medicamentosa tuvieron una disminución en los niveles de colesterol total, LDL-C, LDL-C/HDL-C del 26%, 43% y 57%, respectivamente, y un aumento del un 37% en los niveles de HDL-C. Un aspecto a resaltar fue el hecho de que luego de dos años, la regresión de la enfermedad ocurrió en un 16% del grupo recibiendo terapia medicamentosa, comparado con el 2% del otro grupo.
 
En el estudio FATS, 120 pacientes con ECV conocida y niveles altos de apoB-100 fueron randomizados a tres grupos. Un grupo de control (sin medicamentos), otro tratado con lovastatina + colestipol (40 mg/día y 30 g/día), y otro grupo tratado con ácido nicotínico  + colestipol (4 g/día y 30 g/día). En este último grupo, los niveles de LDL-C se redujeron en un 32%, mientras que el HDL-C aumentó en un 43%. Luego de 3 años, los pacientes de este mismo grupo experimentaron de 3 a 4 veces menos eventos coronarios que en los otros dos grupos.
 
Conclusiones
 
El ácido nicotínico de liberación inmediata y el de liberación prolongada aumentan los HDL-C, disminuyen los LDL-C, los TG y la Lp(a).
 
El ácido nicotínico reduce la incidencia de infarto al miocardio fatal y no fatal, así como de intervenciones cardíacas quirúrgicas.
Los beneficios del ácido nicotínico de liberación prolongada sobre las lipoproteínas aumentan hasta dosis de 2 gramos por día, y luego se nivelan. Además, se asocia con una cuarta parte de los efectos de ruborización, una mejor adherencia al tratamiento por parte de los pacientes y una menor hepatotoxicidad que otros tipos de ácido nicotínico.
El ácido nicotínico de liberación prolongada es tan efectivo como el ácido nicotínico de liberación inmediata, solo que produce menos efectos secundarios. La disponibilidad de este tipo de ácido nicotínico debería mejorar el manejo de la dislipidemia y disminuir la incidencia de enfermedades coronarias (16).
 
El uso del ácido nicotínico para el tratamiento y la prevención de la enfermedad aterosclerótica cardiovascular se basa en evidencia sólida y consistente de estudios clínicos (17, 18, 19, 20).
 
 
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*Universidad de Costa Rica.
A quien debe dirigirse la correspondencia: jamartin@cariari.ucr.ac.cr

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