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Revista Costarricense de Cardiología
versão impressa ISSN 1409-4142
Rev. costarric. cardiol vol.4 no.1 San José Abr. 2002
Editorial
Desde la década pasada, con la publicación de los resultados de los estudios 4S, WOSCOPS, CARE, LIPID y AFCAPS/TexCAPS (1-5), se cuenta con evidencia suficiente para aseverar que los medicamentos hipolipemiantes que inhiben la acción de la HMGCoA-Reductasa (estatinas) reducen la mortalidad y morbilidad en un amplio grupo de pacientes con evidencia o factores de riesgo de enfermedad cardiovascular. En el último Congreso del American Heart Association (AHA) en Anaheim, California, se presentaron los resultados iniciales (6) del Estudio de Protección del Corazón (Heart Protection Study- HPS). De acuerdo con la cobertura que se dio a esta presentación, los resultados nos harían pensar que estamos frente a datos que justificarían cambiar en forma radical la forma de practicar la medicina en lo que a prevención cardiovascular se refiere. Sin embargo, estos resultados que suscitaron tanto revuelo, vale la pena analizarlos con un poco más de detalle para tratar de colocarlos en el contexto indicado y decidir realmente que es lo que significa el HPS.
El Estudio
Se administró de manera ciega 40 mg de simvastatina o placebo a 20.536 pacientes de alto riesgo a quienes sus médicos no consideraron inicialmente candidatos a tratamiento con estatinas. La aleatorización se hizo sin tomar en cuenta el nivel basal de lípidos o los factores de riesgo presentes. A diferencia de estudios previos, se incluyó una proporción significativa de pacientes de sexo femenino y mayores de 65 años. Del mismo modo, el grupo total se dividió (también de forma ciega) a recibir placebo o una combinación de vitaminas antioxidantes (600 mg de Vit E, 250 mg de Vit. C y 20 mg de beta-caroteno) de modo que se pudiera hacer un análisis de ambos tratamientos en un diseño factorial tipo "2 x 2". Los pacientes fueron seguidos un promedio 5.5 años y los resultados los presentó el investigador principal Dr. Rory Collins en el congreso ya mencionado haciendo énfasis, por ahora, en datos de mortalidad, incidencia de eventos vasculares y seguridad.
Los Resultados
Aunque aún no se ha publicado oficial-mente el HPS, el sitio de Internet del estudio (www.ctsu.ox.ac.uk/~hps/) contiene datos que permiten hacer un análisis inicial de los resultados presentados.
Los pacientes asignados a la combinación de vitaminas antioxidantes no mostraron diferencia con los del grupo placebo en lo que se refiere a mortalidad total o por causas específicas. Es más, hubo una tendencia (no significativa) de mayor mortalidad vascular total en el grupo tratado con antioxidantes.
Los pacientes que recibieron simvastatina tuvieron, al final del seguimiento, niveles de LDL aproximadamente 40 mg/dl menores que los del grupo placebo. Del mismo modo, los niveles de HDL no variaron significativamente entre los dos grupos.
La simvastatina demostró una reducción significativa de mortalidad tanto por causas vasculares totales (2P<0.0002) como por enfermedad coronaria. Asi mismo, el grupo tratado presentó incidencia significativamente menor de eventos vasculares mayores definidos como enfermedad coronaria, EVC y revascularización (2P<0.00001). Al analizar individualmente cada uno de estos eventos la diferencia se mantiene significativa entre los dos grupos.
Cuando se divide el análisis por edad, sexo o enfermedades previas, se observa que los pacientes en simvastatina tuvieron significativamente menos incidencia de eventos, independientemente de la presencia o no de enfermedad coronaria, enfermedad vascular periférica o diabetes. Asi mismo, la diferencia se mantuvo tanto en hombres como en mujeres y en mayores o menores de 70 años.
Uno de los datos realmente interesantes es que los beneficios del tratamiento con estatinas se observó (de manera bastante similar) en todos los grupos de pacientes sin importar el nivel basal de LDL o colesterol total. La sub-división en grupos demostró que, aún en aquellos niveles basales de colesterol LDL menor de 116 mg/dl o colesterol total menor de 193 mg/dl, hubo una reducción significativa de eventos vasculares.
La seguridad de la simvastatina en el estudio fue muy buena con elevación de ALT (> de 3 veces el control) en solo el 0.8 % de los pacientes con simvastatina (0.6 % en el placebo) y un incremento de CPK (> de 10 veces el control) en 0.09% de los pacientes tratados vs. 0.05 % en el grupo placebo.
Que nos enseña el HPS:
1. Los antioxidantes no parecen tener lugar en el tratamiento de la enfermedad cardiovascular. Repetidamente han fallado los intentos de demostrar que las vitaminas pudieran ejercer un efecto protector contra enfermedades cardíacas. Recientemente el estudio HOPE (7) no logró demostrar beneficios de la vitamina E en pacientes de alto riesgo. El HPS confirma claramente esta falta de efecto protector.
2. La simvastatina no eleva en forma significativa los niveles de HDL, sin embargo, al reducir los niveles de colesterol total, mejora la relación Col/HDL que ha demostrado ser un buen predictor de enfermedad coronaria.
3.Las estatinas tienen un efecto protector contra eventos vasculares cerebrales. Aunque el sub-análisis de los estudios 4S (8) y CARE (9) sugerían este efecto, ahora se cuenta con datos definitivos en este sentido.
4. Los beneficios de la simvastatina se da tanto en hombres como en mujeres. Los estudios previos con estatinas (1-5) no tenían un grupo de pacientes femeninas lo suficientemente grande. El HPS incluye 5.082 mujeres lo que permite sacar conclusiones en este grupo.
5. Los pacientes mayores de 70 años se benefician tanto como los grupos más jóvenes. Los 5.805 pacientes de este grupo incluidos en el estudio dan validez a esta conclusión.
6. Los efectos secundarios (hepáticos y/o musculares) de la simvastatina son poco frecuentes.
Preguntas por Responder
A pesar del entusiasmo despertado por el HPS, hay algunas dudas en relación con el tratamiento con estatinas que aún no pueden considerarse contestadas.
1.¿Es este efecto protector una propiedad exclusiva de la simvastatina o puede considerarse común a todas las estatinas?...
Los beneficios de las estatinas en cuanto a prevención de eventos cardiovasculares se han demostrado consistentemente en diferentes grupos de pacientes desde 1994 cuando se publicó el ya clásico estudio 4S. A pesar de que el HPS se realizó con 40 mg de simvastatina únicamente, los resultados previos darían base para considerar que los beneficios pudieran ser comunes a todas las estatinas o por lo menos a todas las "estatinas naturales" (simvastatina, pravastatina y lovastatina) que tienen moléculas muy similares entre si [Figura 1]. Las estatinas sintéticas (fluvastatina y atorvastatina), si bien han demostrado efectividad para reducir el colesterol total y LDL en magnitudes similares o incluso mayores que las "estatinas naturales" no han logrado demostrar beneficios preventivos a largo plazo como estas últimas. El único estudio que ha comparado directamente diferentes estatinas y a diferentes dosis es el estudio CURVES (10) el cual fue diseñado únicamente para comparar efectos hipolipemiantes. Las "estatinas sintéticas" no se han estudiado en poblaciones similares y por tiempos de seguimiento tan largos como para demostrar reducciones de mortalidad o prevención a largo plazo de eventos mayores. Los estudios con atorvastatina y fluvastatina han sido a menor tiempo de seguimiento y con puntos finales diferentes (prevención de eventos isquémicos, prevención de reintervenciones, regresión de lesiones coronarias, etc.) que no permiten hacer una comparación directa y concluyente.
2.¿Es el beneficio de las estatinas únicamente dependiente de su efecto hipolipemiante?...
Hace ya varios años se ha venido discutiendo que las estatinas, además de reducir el LDL, tienen muchos otros efectos que pudieran tener que ver con su capacidad para prevenir eventos cardiovasculares (estabilización de placa, antiinflamatorio, antitrombótico, antiplaquetario, mejoría de la función endotelial, neovascularización, etc.). El hecho de que pacientes con colesterol "normal" se beneficien del uso de simvastatina en el HPS soporta la teoría de que en estos resultados pudieran intervenir estos otros factores.
3.¿Es necesario utilizar dosis altas de estatinas para obtener los beneficios demostrados en el HPS?...
Los estudios que soportan la evidencia a favor de las estatinas se han basado en la utilización de dosis superiores a las que regularmente se utilizan en la práctica clínica diaria (40 mg de simvastatina (1,6,8), 80 mg de atorvastatina(11-12), 40 mg de pravastatina (3,4,9), etc.). Las razones para esto pueden ser muchas pero, en general, pareciera deberse más a decisiones de mercadotecnia que de estricta evidencia científica.
4.¿Son las estatinas tan seguras como aparentan ser en el HPS?...
La respuesta a esta pregunta pareciera ser evidentemente afirmativa. Sin embargo, el hecho de que la retirada del mercado de la cerivastatina en Julio de 2001 se diera basada en la confirmación de la muerte de 51 pacientes por rabdomiolisis (usando este medicamento combinado con gemfibrozil, lo cual se evitó en el HPS) hace pensar que, una vez se traten grandes cantidades de pacientes con estos medicamentos sin un control tan estricto de sus posibles interacciones, el 0.09% de elevación de CPK demostrada en el HPS pudiera traducirse en una mayor incidencia de problemas musculares e incluso posibles muertes por estas complicaciones. Aunque no se supo oficialmente el número total de pacientes que se encontraban tratados con cerivastatina al momento de retirarla del mercado, estas complicaciones pudieran adquirir proporciones mucho mayores al incrementar la población que recibe estos tratamientos.
Conclusiones
El estudio HPS parece justificar la ampliación de las indicaciones de las estatinas principalmente en lo que se refiere a mujeres, pacientes con enfermedad cerebro vascular y mayores de 70 años. Sin embargo, aún queda mucha información por definir antes de poder confirmar que efectivamente las estatinas son "la nueva aspirina" como se ha tratado de hacer ver. Existen diferencias importantes entre las estatinas y la aspirina en lo que se refiere a experiencia en su uso, efectos secundarios, evidencia que apoye su utilización general y, sobre todo, en costos. Por ahora, mientras se completan más estudios con dosis menores y en grupos de menor riesgo (hipertensos, obesos, etc.) parece que aún será difícil justificar la pregunta... Y tu... ¿Recetaste estatinas hoy?...
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Bibliografía
1. The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease. The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344:1383-1289
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3. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, Rouleau JL, Rutherford JD, Cole TG, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med. 1996: 335: 1001-1009
4. The Long Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med. 1998; 339:1349-1357
5. Downs JR, Creargield M, Weiss S, Whitney E, Shipiro DR, Beere PA, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. JAMA, 1998; 279:1615-1622 [ Links ]
6. MRC/BHF Heart Protection Study (official study information website) www.ctsu.ox.ac.uk/~hps/ [ Links ]
7. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients (The HOPE Study). N Engl J Med 2000;342:145-153 [ Links ]
8. Pedersen TR, Wilhelmsen L, Faergeman O, Strandberg TE, Thorgeirsson G, Troedsson L, et al. Follow-up study of patients randomized in the Scandinavian simvastatin survival study (4S) of cholesterol lowering. Am J Cardiol 2000 Aug 1;86(3):257-62
[ Links ]9. Plehn JF, Davis BR, Sacks FM, Rouleau JL, Pfeffer MA, Bernstein V, et al. Reduction of stroke incidence after myocardial infarction with pravastatin: the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) study. The Care Investigators. Circulation 1999 Jan 19;99(2):216-23
[ Links ]10. Jones P, Kafonek S, Laurora I, Hunninghake D, for the CURVES Investigators. Comparative dose efficacy of atorvastatin versus simvastatin, pravastatin, lovastatin and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia (the CURVES Study). Am J Cardiol. 1998; 81:582-587
[ Links ]11. Pitt B., Waters D., Brown W. V., van Boven A. J., Schwartz L., Title L. M., et al. Aggressive lipid lowering therapy compared with angioplasty in stable coronary artery disease (The AVERT Trial). N Engl J. Med 1999; 341:70-76.
[ Links ]12. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, Ganz P, Oliver MF, Waters D, et al; Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. Curr Opin Cardiol. 2001 Nov;16(6):390-3
[ Links ]*Cardiólogos Asociados de Panamá
Apdo. 55-0156 Paitilla, Panamá, R.P.
