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Revista Costarricense de Cardiología

versión impresa ISSN 1409-4142

Rev. costarric. cardiol vol.3 no.2 San José ago. 2001

 

 Revisión
 
Infusión intermitente de inotrópicos en la insuficiencia cardíaca avanzada
 
Héctor O. Ventura, MD*;   Holger P. Salazar, MD

 
Caracteristicas clínicas y terapeúticas de la insuficiencia cardíaca

La insuficiencia cardíaca es un síndrome causado por cualquier factor que provoque la disminución en la capacidad del corazón para expulsar sangre. Dicho síndrome se caracteriza por disnea, fatiga y retención de líquidos. Esta enfermedad es progresiva, conduciendo a un deterioro en la calidad de vida del paciente al punto de llegar a experimentar síntomas con mínimos esfuerzos o incluso en reposo. Es por esto que el tratamiento de la insuficiencia cardíaca no debe de estar enfocado solamente a prolongar la vida del paciente, sino también debe de estar orientado a mejorar su calidad de vida, a disminuir el número de ingresos hospitalarios y por ende a disminuir el alto costo que el tratamiento de esta enfermedad genera.

Hoy en día, no existe todavía un medicamento que pueda tratar de una manera efectiva a pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada y refractaria a tratamientos convencionales como: digoxina, diuréticos, beta bloqueantes, inhibidores de la enzima de conversión o antagonistas de aldosterona. Estos pacientes se caracterizan porque a pesar de estar bajo tratamiento máximo con los agentes citados, todavía presentan insuficiencia cardíaca descompensada, caracterizada por un índice cardíaco bajo acompañado de edema pulmonar, edema periférico, hipotensión relativa, oliguria, elevación de urea y creatinina. En dichos pacientes no hay otra opción que someterlos a cirugía para implantarles un asistidor ventricular izquierdo como puente hacia un futuro trasplante cardíaco o la infusión intravenosa de agentes inotrópicos.(1) Pero el problema estriba en que muchos de estos pacientes son mayores de 65 años y por lo tanto muy dificilmente tendrán la posibilidad de acceder a un trasplante, esto sin tomar en cuenta el limitado número de trasplantes que se realizan frente a la creciente demanda existente, debido fundamentalmente al reducido número de donaciones.

Uno de los tratamientos que más controversia ha causado y que ha provocado una división en dos escuelas de pensamiento, es el uso de inotrópicos de manera intermitente en la insuficiencia cardíaca avanzada. El uso de este tipo de medicamentos es controversial debido a su costo, a la incomodidad de su administración y fundamentalmente debido a que su eficacia y seguridad a largo plazo no ha sido demostrada convincentemente. Es más, los estudios randomizados hechos con inotrópicos orales han demostrado un impacto negativo en la insuficiencia cardíaca avanzada. (2,3) Sin embargo el aplicar estos estudios a pacientes con insuficiencia cardíaca refractaria inestable, nos parece muy incierto, ya que dichos estudios evaluaron el uso de inotrópicos orales en pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada, pero estable. Además, la dosis diaria de inotrópicos usados en esos estudios fue administrada sin monitoreo continuo de esos pacientes, lo cual difiere del uso intermitente de inotrópicos intravenosos. Finalmente, el impacto positivo o negativo del uso de inotrópicos de manera intermitente en pacientes con insuficiencia cardíaca inestable y refractaria a tratamientos convencionales no ha sido estudiado adecuadamente. Esta revisión explorará dos puntos muy importantes en relación al uso de terapia inotrópica: 1) los mecanismos fisiopatólogicos en los cuales se basa el uso de ésta terapia y 2) la aplicación de la infusión intermitente de agentes inotrópicos en pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada

 
Existe una razón clinicopatológica en el uso de infusión inotrópica intermitente?

El corazón insuficiente se caracteriza por una serie de alteraciones en el aparato contráctil, el sistema de receptores-ß y cambios en los subsistemas de extracción y utilización de energía a nivel bioquímico. Lowes et al (4) demostraron alteraciones en la expresión genética de isoformas de las cadenas pesadas de miosina, en las que hay regulación decreciente selectiva del 67%-84% de la proporción de isoformas de cadenas pesadas de a miosina. En un modelo de transplante heterotópico en ratas, Geenen et al (5) estudiaron el rol de la estimulación ß adrenérgica intermitente en la expresión de las cadenas pesadas de la miosina y en la hipertrofia celular y demostraron una elevación del 70% en los niveles de cadenas pesadas de la miosina. Esto sugiere que el tipo de miocito puede cambiar a un subtipo con movimiento de alta velocidad como resultado de la estimulación catecolaminérgica intermitente. Estudios anteriores de Bristow et al (6) demostraron una disminución en la capacidad contractil del corazón desfalleciente en respuesta a ß agonistas, lo que se acompaña de una disminución en la expresión y en la función de receptores cardíacos ß. Pero más recientemente, Adamopoulos et al (7) demostraron que el uso intermitente de inotrópicos a corto plazo, produjo regulación creciente en los receptores ß con un incremento en la respuesta cronotrópica al ejercicio en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica. En una evaluación de los efectos ultraestructurales de la infusión de inotrópicos, Unverferth et al (8) encontraron que la morfología de la mitocondria y sus niveles energéticos mejoraron con la infusión de dobutamina en comparación con el reposo o con la infusión de solución salina. Patel et al (9) en una publicación reciente sugieren que la función endotelial periférica puede mejorar con la administración de inotrópicos durante 72 horas y que efectos subclínicos se pueden observar hasta 2 semanas después de terminada la infusión, dando una posible explicación al efecto sostenido que tiene la terapia inotrópica.

 
Agentes inotrópicos y sus efectos hemodinámicos

Actualmente sólo dos agentes inotrópicos se utilizan en el tratamiento intermitente de la insuficiencia cardíaca avanzada: dobutamina, que es un agonista ß adrenérgico y milrinona, un inhibidor de la fosfodiesterasa. Ambos producen un aumento en la contractilidad cardíaca mediante un incremento en los niveles miocárdicos de adenosina monofosfato cíclico. Pero difieren en otras propiedades farmacológicas, por ejemplo, milrinona reduce en un mayor porcentaje la presión capilar en cuña y la presión arterial pulmonar comparada con dobutamina; incrementa el gasto cardíaco sin aumentar marcadamente la frecuencia cardíaca, como ocurre con dobutamina. El consumo de oxígeno es mayor con dobutamina que con milrinona. En resumen, milrinona posee mayores propiedades vasodilatadoras y lusitrópicas en comparación con dobutamina. Además debemos recordar que, en pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada el nivel de receptores ß miocárdicos se encuentran agotados y junto con esto dichos pacientes mantienen un nivel persistentemente elevado de catecolaminas circulantes, lo cual conlleva un efecto deletéreo. Entonces parece ser más racional el uso de milrinona que el de dobutamina (1).

 
Infusión inotrópica intermitente: estudios clínicos publicados Estudios iniciales

El racional clínico detrás del uso de infusiones inotrópicas intermitententes en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca avanzada se basa en la asunción de que estas drogas mantienen efectos hemodinámicos sostenidos después de terminada la infusión, produciendo un condicionamiento vascular y muscular duradero. En un estudio preliminar no controlado Leier et at (10) estudiaron 25 pacientes con insuficiencia cardíaca severa, los cuales fueron tratados por tres días con una infusión de dobutamina endovenosa a una dosis de 10-15 mcg/kg/min. Después de terminada la infusión de dobutamina los pacientes demostraron una mejoría en la función ventricular y en la clase funcional. Además, 68% de los pacientes mantuvieron esa mejoría en la clase funcional hasta una semana después que el tratamiento con dobutamina terminó.

En 1984 Liang et al (11) expandió los hallazgos de la investigación previa, en un estudio randomizado a doble ciego que evaluó a 15 pacientes con cardiomiopatía congestiva. Se administró a 8 de ellos dobutamina y a los restantes 7 placebo durante 72 horas, la dosis inicial de dobutamina fue 5mg/Kg/min que fué aumentada cada 20 minutos hasta duplicar el gasto cardíaco. A las 4 semanas de seguimiento reportó una significativa mejoría en los parámetros hemodinámicos en reposo, en la capacidad para el ejercicio y en síntomas, que en algunos casos se mantenían por meses.

 
Estudios postivos que soportan el uso de agentes inotrópicos intermitentes

Leier et al (12) estudiaron a 26 pacientes con insuficiencia cardíaca severa, 11 fueron el grupo control y 15 fueron randomizados a recibir dobutamina 4 - 5 horas a la semana durante 24 semanas. El grupo que recibió dobutamina experimentó una mejoría en los parámetros ecocardiográficos, capacidad de ejercicio y clase funcional que fueron estadisticamente significativos. Ocurrieron 3 muertes: 1 en el grupo placebo y 2 en el de dobutamina, las muertes en este último grupo 1 fue por insuficiencia cardíaca y la otra por embolismo pulmonar y taquicardia ventricular.

Más recientemente Marius Nuñez et al (13) evaluaron a 36 pacientes con insuficiencia cardíaca en clase funcional III y IV. Cuatro pacientes recibieron dobutamina 5 -10mg/Kg/min y 32 pacientes milrinona 50mg/Kg de entrada y luego 0.5mg/Kg/min por 4 horas. Dichas infusiones fueron administradas 1 –2 veces a la semana, de manera ambulatoria, pero bajo estricto monitoreo. Se realizó un seguimiento por una media de 294 días, al cabo de los cuales se demostró una disminución estadísticamente significativa en el número de visitas al servicio de emergencias, admisiones hospitalarias y una disminución en el tiempo de ingreso hospitalario. No ocurrió ninguna muerte, pero hubo un leve incremento de taquicardia ventricular en los pacientes que recibieron milrinona y de arritmias supraventriculares en los que recibieron dobutamina.

Treinta y ocho pacientes en clase funcional III y IV fueron randomizados en el Dobutamine Infusion in Severe Heart Failure Multicenter Trial (DICE) (14), a dobutamina 2,5mg/Kg/min 48 horas a la semana por 6 meses en comparación con 19 pacientes que continuaron en tratamiento convencional. Se encontró un incremento de hospitalizaciones en el grupo con tratamiento convencional, mejoría en la clase funcional ocurrió solo en los que recibieron dobutamina. Tres pacientes murieron en el grupo control y 5 en el de dobutamina, el tiempo medio en el que fallecieron fue de 82 días en el grupo control y de 94 días en el grupo de dobutamina.

Otro estudio que demostró beneficios con el uso de dobutamina en forma intermitente es el de Adamopoulos et al (7). Estos investigadores estudiaron pacientes con insuficiencia cardíaca severa que recibieron dobutamina a dosis altas por treinta minutos, cuatro veces por semana, por un total de tres semanas. La dosis de dobutamina que se utilizó en este estudio fué la que produjo un aumento del 70% de la frequencia cardíaca basal. Este grupo de pacientes se comparó con un grupo control. Los resultados de esta investigación demostraron que los pacientes que recibieron dobutamina tuvieron una mejoría en síntomas y en la tolerancia al ejercicio. Además, la infusión de dobutamina produjo regulación creciente en los receptores ß con un incremento en la respuesta cronotrópica al ejercicio y una disminución en los niveles plásmaticos de norepinefrina en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica.

Mehra et al (15) estudió durante 6 meses a 30 pacientes (edad media 61 años) en clase funcional III y IV. Estos autores utilizaron infusión inotrópica intermitente por 6 horas, dobutamina en 16 pacientes con una dosis promedio de 5mg/Kg/min y milrinona 0.5mg/Kg/min en los restantes 14. La fracción de eyección promedio fue 20%. Los pacientes fueron monitorizados adecuadamente, manteniendo el nivel de potasio >4mEq/L, niveles de magnesio >2mEq/L y niveles de digoxina <2ng/dl. El número de hospitalizaciones fué significativamente disminuído en ambos grupos (p=<0.01), los costos fueron significativamente menores en ambos grupos (p=<0.01)y mejoría en la clase funcional en ambos grupos (p=<0.01). Tres muertes ocurrieron en el grupo de dobutamina, ninguna en el de milrinona. Tres pacientes en el grupo de dobutamina fueron trasplantados y 1 en el de milrinona. Seis pacientes en el grupo de dobutamina que no demostraron mejoría, fueron incluídos en el grupo de milrinona. La mayoría de los efectos adversos fueron el grupo de pacientes que recibieron dobutamina y tenían como etiología de la insuficiencia cardíaca, cardiomiopatía isquémica. Esto no sucedió en los pacientes con cardiomiopatía isquémica que recibieron milrinona.

Los mecanismos probables por los cuales la infusiones inotrópicas intermitentes producen efectos beneficiosos en pacientes con insuficiencia cardíaca se pueden resumir a saber: 1) condicionamiento central o periférico 2) mejoría en la función diastólica ventricular 3) mejoría en los síntomas de congestión a través de una mejoría en la resistencia a los diuréticos y de esta forma permitir que la terapia oral sea más efectiva 4) reducción en la fatiga del diafragma.

 
Estudios negativos que no soportan el uso de agentes inotrópicos intermitentes

Dies (16) realizó un estudio multicéntrico placebo randomizado a doble ciego de infusiones de dobutamina una vez por semana en 60 pacientes con insuficiencia cardíaca severa refractaria a terapia máxima. Estos pacientes recibieron dobutamina o placebo por 48 horas una vez por semana a una dosis de 8.1 mcg/kg/mim. Este estudio se suspendió tempranamente porque hubo un aumento de la mortalidad en los pacientes que recibieron dobutamina. Es importante señalar, que los pacientes que tuvieron un aumento en la mortalidad tenían taquicardia ventricular no sostenida antes de iniciarse la dobutamina. Además, en este estudio no se monitoreó estrictamente los electrolitos plásmaticos, espicificamente, potasio y magnesio que disminuyen cuando los pacientes reciben terapia inotrópica. Uno podría especular que lo antedicho produjo un aumento en el efecto proarrítmico de la dobutamina.

Más reciente una investigación de Ellis et al (17) evaluó 19 pacientes con insuficiencia cardíaca moderada a severa que recibieron dobutamina o placebo en forma randomizada a doble ciego. Diez pacientes recibieron 24 horas de dobutamina dos o tres veces por semana en una dosis de 1 a 7.5 mcg/kg/min. Nueve pacientes recibieron placebo y los dos grupos se siguieron por sies meses. En estos grupos se estudió el número de hospitalizaciones y la sobrevida durante los seis meses de seguimiento. Los resultados de este estudio demostraron que no hubo una disminución en las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca en los pacientes que recibieron dobutamina intermitente. Aunque no hubo una diferencia significativa en la sobrevida entre los dos grupos, hubo una tendencia a una sobrevida más corta en el grupo tratado con dobutamina (sobrevida media 4.6 meses vs. 7.97 meses en el grupo placebo).

 
Futuro

Un concepto terapeútico que parece ser muy interesante es el uso combinado de agentes inotrópicos y beta bloqueantes, ya que puede ser que ofrezcan un efecto sinergístico en el tratamiento de los pacientes con insuficiencia cardíaca refractaria. Al parecer los inotrópicos, específicamente los inhibidores de la fosfodiesterasa, pueden mejorar la tolerancia de los pacientes hacia los beta bloqueantes, ya que mantienen los efectos inotrópicos positivos y vasodilatadores en presencia de beta bloqueantes; mientras que estos a su vez pueden proteger de la posible pérdida en la masa miocitaria y del efecto proarrítmico que tienen los agentes inotrópicos, y por lo tanto pueden contribuir a prevenir la muerte súbita. La razón por la cual preferimos el uso de milrinona sobre dobutamina, se debe a que al administrar un agonista beta a pacientes que estén usando beta bloqueantes, el agonista beta debe desplazar al beta bloqueante del receptor antes de que pueda ejercer su acción inotrópica. En contraste con milrinona, que retiene sus efectos hemodinámicos positivos en presencia de beta bloqueantes, ya que su mecanismo de acción no requiere la estimulación directa de los receptores beta.

Shakar et al (18) reportó el uso de la combinación de un beta bloqueante (metoprolol) con un inhibidor de la fosfodiesterasa (enoximone) en 30 pacientes. El uso 1mg/Kg tres veces al día de enoximone oral hasta poder estabilizar clínicamente a los pacientes en clase funcional IV, 80% de ellos toleraron la adición de metoprolol en dosis bajas, que gradualmente se incremento a 200mg/día, y posteriormente en un 50% de ellos, la dosis de enoximone pudo disminuirse hasta finalmente suspenderla. Los autores concluyeron que el uso de esta combinación es beneficiosa para los pacientes con insuficiencia cardiaca clase IV, ya que el inotrópico oral actúa como un puente hacia el uso de beta bloqueantes, mientras que estos disminuyen los efectos indeseables del agente inotrópico y mejoran la condición del paciente, con una disminución en el costo de su tratamiento a largo plazo. Este concepto se encuentra actualmente en investigación en un gran estudio multicéntrico (EMPOWER). Igualmente la combinación de metoprolol y milrinona se encuentra en investigación, en un estudio muticéntrico randomizado a doble ciego de milrinona vs placebo, como un mecanismo terapeútico para permitir el uso de metoprolol en pacientes hospitalizados con insuficiencia cardíaca en clase funcional III y IV (PROBE).

 
Resumen

Es conveniente seleccionar adecuadamente a los pacientes en los que se administrará terapia con agentes inotrópicos. Se deben descartar potenciales causas reversibles de insuficiencia cardíaca y evaluar factores que puedan precipitar una descompensación. Los pacientes deben estar tratados con dosis máximas de medicamentos convencionales. Los niveles electrolíticos, especialmente potasio y magnesio deben ser controlados periódicamente con el fin de evitar arritmias, manteniendo el potasio por encima de 4mEq/L y el magnesio por encima de 2mEq/L, y evitar que los niveles de digoxina sean mayores de 2ng/dl. Deben seguir adecuadamente las instrucciones médicas y ser dotados de una educación adecuada acerca de su enfermedad junto con sus familiares cercanos.

En conclusión, las indicaciones para el uso de agentes inotrópicos en el tratamiento de insuficiencia cardíaca avanzada deberían estar limitadas a: 1. Pacientes que estén en espera de trasplante cardíaco en los que se pueda utilizarlos como un puente hasta que sean trasplantados. 2. Se puede utilizarlos a corto plazo después de cirugía cardíaca para dar un soporte adecuado, hasta que el corazón del paciente comience a funcionar adecuadamente. 3. Como ya hemos discutido extensamente, se pueden utilizar en pacientes con insuficiencia cardíaca inestable y refractaria, como un puente hacia el uso de beta bloqueantes. 4. En pacientes con descompensación aguda. 5. Finalmente se deberían utilizar en pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada y que no son candidatos a trasplante cardíaco, en los cuales es indispensable brindarles una calidad de vida mas digna. Idealmente, deben ser los pacientes los que escojan entre un tipo de medicamento que puede mejorar sus síntomas, pero a expensas de una disminución de su sobrevida. Es decir, poder escoger entre calidad versus cantidad.
 

Referencias

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* Hector O. Ventura, MD
Tulane University Hospital and Clinic
1415 Tulane Avenue, HC-19
New Orleans, LA 70112
Tel: (504) 587-2002
Fax: (504) 587-2007

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