Resumen

Objetivos:  El propósito de este estudio fue establecer la tolerabilidad y la eficacia del carvedilol en pacientes con una clase funcional de la New York Heart Association (NYHA) tipo II, III y IV. Antecedentes.  El Carvedilol un beta-antagonista con propiedades de bloqueo alfa adrenérgico y antioxidantes al mismo tiempo, se ha mostrado muy efectivo en mejorar la función ventricular y la supervivencia en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva crónica desde leve a moderada. Métodos:  Se estudiaron prospectivamente 27 pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva clase II a III ( y algunos IV) con una fracción de eyección < 0.40 % y que tuviesen un diámetro diastólico del VI (DDVI) > 55 mm. Los pacientes debían estar estabilizados previamente con digoxina, diuréticos e inhibidores de ECA, comenzándose con una dosis de 3.125 mg b.i.d. y posterior titulación hasta llegar a 25 mg b.i.d. Los pacientes debían completar 9 visitas o 1 año de seguimiento y la dosis mínima aceptada fue de 12.5 mg b.i.d. para considerar a un paciente incluido.

Resultados: Del total de 27 pacientes 18 completaron su seguimiento (66.7 %). La tensión arterial no se modificó durante el tratamiento y la frecuencia cardíaca se redujo significativamente de 85 l/min promedio a 70 l/min al final del estudio. La fracción de eyección (FE) se elevó de 0.28 a 0.36 para un aumento de 28.5 % ( P < 0.001 ). De los 18 pacientes, 13 finalizaron en clasificación funcional I incluyendo un paciente tipo IV (72.2 %). Tres pacientes se hospitalizaron (11.1 %) por deterioro, incluyendo un paciente que desarrolló un infarto agudo del miocardio. Dos pacientes fallecieron de muerte súbita en sus casas, lo que representó el 11.1 % del total que comenzaron el estudio. La tolerancia fue excelente y solamente se excluyó un paciente por hipotensión significativa.

Conclusiones:Se demuestra que pacientes con dilatación ventricular pero con clasificación funcional basicamente II y III, pueden utilizar carvedilol sin mayores consecuencias, siempre y cuando la dosificación sea adecuada y cuidadosamente titulada comenzando con dosis de 3.125 mg b.i.d.

Palabras clave

carvedilol, Insuficiencia cardíaca, morbimortalidad, Rep. Dominicana.
 
 

Summary

Objetives: The purpose of this study was established the tolerability and the efficacy of carvedilol in patients with a functional classification of the New York Association (NYHA) type II, III and IV. Background. Carvedilol a nonselective beta-adrenergic blocking drug with alpha-adrenergic blocking and antioxidants properties, has been shown very effective in improving the left ventricular function, clinical outcomes and survival in patients with mild to moderate chronic heart failure. Methods: We studied prospectively 27 patients with congestive heart failure NYHA II, III and some type IV, with a ejection fraction < 0.40 % and left ventricular diastolic diameter > 55 mm. The patients should be stabilized with digoxin, diuretics and ACE inhitors, beginning with a dose of 3.125 mg b.i.d. and titrage until arrive to 25 mg b.i.d.. The patients should be complete 9 visits or one year of follow-up and the minimal dose accepted was 12.5 mg b.i.d. in order to consider a patient like included. Results: Of the total 27 patients 18 completed their follow-up (66.7 %). The blood pressure doesn’t modify during the treatment and the heart beat decreased significantly of 85 l/min on the average to 70 l/ min at the end of the study. The ejection fraction (EF) rises from 0.28 to 0.36 for an increase of 28.5 % (P < .001).Of the 18 patients 13 concluded in functional classification type I (72.2 %) including a patient type IV at beginning. Three patients were hospitalized (11.1%) for deterioration including a patient that developped a myocardial infarction. Two patients died of sudden death in their houses and this represented the 11.1 % of the total that the study began. The tolerance was excellent and we excluded only one patient for significant hypotension.

Conclusions: We are demostrated that patients with ventricular dilated but functional classification II and III, are able to use carvedilol without consequences provided dosage at minimal dose and the tolerability was excellent.
 

Key words

carvedilol, heart failure, morbimortality, Rep. Dominicana.
 
 

Introducción

La insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) es la causa primaria de muerte en más de 400,000 pacientes cada año en los Estados Unidos de Norte América y éste número se ha incrementado dramáticamente en los últimos 10 años. Se estima que más de 4,000,000 de americanos están afectados y más de 40,000 nuevos casos ocurren cada año (1).

Ya está bien demostrado que la digital no afecta significativamente la mortalidad (2) y tampoco la mayoría de los inotropos positivos han dado buenos resultados (3) pero afortunadamente los inhibidores de la ECA se han convertido en el estándar de oro para tratar la ICC debida a disfunción sistólica ventricular izquierda (4,5). No obstante estos avances terapéuticos y en los modelos fisiopatológicos de la ICC, todavía el promedio anual de hospitalización se mantiene entre el 15-20% y la mortalidad aproximadamente de un 10 %.

El uso de betabloqueadores se había planteado en las dos últimas décadas por el efecto lógico sobre el sistema simpático y sus consecuencias deletéreas en la regulación neurohormonal de la ICC (6,7).

La década de los noventa ha sido de gran interés en esta posibilidad terapéutica, luego que algunos estudios pequeños han demostrado la efectividad en reducir la mortalidad significativa e independientemente de los efectos sobre la sintomatología (que no obstante también se han reportado mejorías importantes). Los principales estudios fueron los del US Carvedilol Heart Failure Study Program de M. Packer en New York (8) y el Estudio Australiano (9); utilizando un nuevo betabloqueante no selectivo pero con propiedades de bloqueo alfaadrenérgico y antioxidantes al mismo tiempo, el Carvedilol.

Con esta premisa se decidió abordar ésta terapéutica con éste nuevo medicamento en una población del Instituto Dominicano de Cardiología, con el objetivo de determinar los efectos a mediano y largo plazo sobre la morbimortalidad y al mismo tiempo establecer las dosificaciones y tolerancia en una población diferente a la de los países desarrollados.
 

Pacientes y métodos

Se incluyeron 27 pacientes con diagnóstico de ICC clase funcional II-IV con una fracción de eyección < 0.40 % y que tuviesen un DDVI > 55 mm. Los pacientes debían estar estables bajo tratamiento convencional con diuréticos e inhibidores de ECA y/o digoxina y finalmente tener 18 años de edad o más.

Diseño experimental. Los criterios de exclusión fueron los siguientes: angina inestable últimos 3 meses, infarto miocardio últimos 3 meses, HTA no controlada, cardiomiopatía hipertrófica, enfermedad valvular candidata a cirugía, arritmias ventriculares sintomáticas, cambio de régimen reciente en las últimas 2 semanas, tratamiento con bloqueadores beta en las últimas dos semanas, tratamiento actual con antagonistas cálcicos, trastornos endócrinos y todas las contraindicaciones habituales del bloqueo beta: frecuencia < 50 l/min, TA sistólica < 85 mm Hg, enfermedad del seno y bloqueo AV, asma bronquial, diabetes inestable insulinodependiente. Otros criterios generales incluyeron enfermedad hepática, enfermedad cerebrovascular en los últimos 3 meses, embarazo, cáncer activo, abuso de drogas o alcohol, etc.

La dosis inicial fue de 3.125 mg tomados a las 8 a.m. y 8 p.m., la cual se administraba bajo supervisión directa del médico y se monitorizaba al paciente por 4 horas, detectando hipotensión después de caminar varios mins. Cualquier síntoma era vigilado y la conducta a seguir dependía de éste examen. Si había hipotensión asintomática se mantenía al paciente con esta dosificación así mismo si era tolerada normalmente y se pasaba al aumento progresivo de dosis después de 4 semanas de tratamiento. La dosis siguiente era de 6.125 mg c/12 horas y se procedía como la primera dosis. Durante el tratamiento se hacían los reajustes del tratamiento concomitante si aparecían síntomas de deterioro congestivo, primeramente el diurético si la TA lo permitía y luego el IECA dependiendo de la situación. Posteriormente se pasaba a la dosis siguiente de 12.5 mg c/12 horas y a partir de la visita 5 comenzaba la etapa de mantenimiento, con las dosis máximas permitidas de 25 mg BID. Solamente se mantenían en el estudio aquellos pacientes que toleraron una dosis de por lo menos 12.5 mg BID, y se mantuvieron hasta el final del estudio, después de completar 9 visitas o un año de seguimiento. En la visita No. 5 y No. 9 se procedía a repetir electrocardiogramas, Placas de tórax, Ecocardiogramas y una revisión clínica completa.

Procedimiento Ecocardiográfico. Todos los pacientes referidos de la clínica de consulta externa, eran preseleccionados y se sometian a un protocolo estandar de ecocardiografía. La fracción de eyección era medida por técnicas de Simpson según programa correspondiente y se utilizaba un equipo Biosound 300 AP, con transductor de 2.5 mhz. Todos los estudios eran realizados por la misma persona, los resultados grabados y posteriormente interpretados por un ecocardiografista independiente.

Estadistica. Los resultados se tabularon en promedios con desviación estándar y se utilizó test de datos pareados para comparar el comportamiento antes y después del tratamiento. La mortalidad y los eventos se expresaron en porcentajes simples.
 

Resultados

Finalmente se seleccionaron 27 pacientes con criterios de elegibilidad con una edad promedio (véase tabla 1 ) de 55.8 años y 71.0 kgrs de peso. El 60 % fueron masculinos (16 Vs 11) y 40 % femeninos. Los promedios de tensión arterial y frecuencia cardíaca durante el período control también se expresan en la mencionada tabla.
 

La mayoría de los pacientes eran hipertensos (85.2 %) pero posiblemente el diagnóstico de enfermedad isquémica coronaria estaba subrepresentado, porque en muchos de los pacientes no se realizaron estudios angiográficos y el diagnóstico fue mayormente clínico. Sobre esa base no se puede decir realmente el porcentaje de pacientes con miocardiopatía dilatada idiopática. En cuanto al tratamiento previo, el 81.5 % de los pacientes estaban tomando inhibidores de ECA y el 74.1 % digoxina y el 70.4 % diuréticos. Del total de 27 pacientes 18 completaron sus 9 visitas, lo que representó un 66.7 % del total (véase tabla III).
 

Las causas de no terminación también están planteadas allí y así se documenta que 4 pacientes se perdieron para el seguimiento (aunque posteriormente fueron contactados para mortalidad) y un paciente no se adaptó al tratamiento y dos pacientes fueron retirados por hipotensión sintomática y una hospitalización por infarto agudo del miocárdio.

La mortalidad también incluyó a dos pacientes que murieron súbitamente en sus casas (7.5%). El comportamiento de la tensión arterial no se modificó con el tratamiento (vease figura 1). La TA sistólica control fue de 130.5 ± 19.2 mm Hg y se mantuvo en 130.8 ± 22.7 a la visita no. 5 y en 134.0 ± 20.9 al final (aumento no significativo). La TA diastólica se comportó también de la misma manera: 81.0 ± 14.7, 79.9 ± 22.7 y 80.0 ± 13.4 respectivamente.
 

La frecuencia cardíaca disminuyó discretamente como era de esperarse : 85 ± 13.5 l/min control a 68.2 ± 9.1 y 70 ± 6.7 l/min en la visita No. 9.  Estas modificaciones se demostraron significativas con P < 0.01 en un test de student para datos pareados.

Las principales variables radiológicas y ecocardiográficas se comparan en la tabla IV, en la cual se puede constatar que el índice cardiotorácico (ICT) disminuyó de 0.60 a 0.56 pero no fue significativo del punto de vista estadístico; la fracción de eyección aumentó un 28.5 % pasando de 0.28 en período control a 0.36 a las 9 visitas y ésto sí fue significativo a P < 0.001. El diámetro diastólico del VI disminuyó discretamente (3.2 %, NS).
 
 

En la figura 2 se ilustra conjuntamente el comportamiento individual de la fracción de eyección y se puede observar que solamente en 3 pacientes no hubo aumento de la misma e incluso se puede comprobar aumentos de más del 50 % en algunos pacientes analizados individualmente.
 
 

Uno de los puntos finales secundarios era la reclasificación funcional de los pacientes después del tratamiento con carvedilol. De once pacientes clase funcional II al comienzo, 9 pasaron a clase I y de 6 pacientes clases III 3 pasaron a clase I y 3 a clase II y 1 paciente clase IV finalizó también con clase I (véase figura 3). Esto significa que de los 18 pacientes finalizados, 13 pacientes (72.2 %) terminaron como clase funcional I.
 

En la figura 4, se observa que en la visita 5, más del 60 % aceptaron una dosis de 25.0 mg BID y lo mismo para la visita No. 9.  El promedio de dosis fue en la 5ta y la 9na visita 19.6 y 20.5 mg respectivamente.
 
 

Finalmente en la tabla V se documentan todos los efectos adversos y la mortalidad. Un paciente tuvo agravamiento de su insuficiencia cardíaca (3.7 %) y tres pacientes se hospitalizaron (11.1 %), incluyendo un paciente que no terminó porque presentó un infarto del miocardio. De los dos pacientes con hipotensión sintomática, uno salió del estudio al no tolerar reajuste de dosis. Dos pacientes murieron, ambos súbitamente en sus casas, lo que representó 7.4 % del total de pacientes incluidos u 11.1 % de los que finalizaron el estudio.

Las características principales de estos pacientes fueron las siguientes: un paciente clasificado como NYHA IV con 89 mm. de DDVI , a nivel de la 2da visita y el otro en NYHA II con una fracción de eyección en 0.28, en la visita no. 4, tomando ya 12.5 mg de Carvedilol BID.
 

Discusión

El uso de los bloqueadores beta se ha ido estableciendo en la última década, luego de los trabajos de Packer y Bristow (8,10), quienes documentaron usando Carvedilol en los cuatro estudios de New York, hasta un 60 % de reducción de la mortalidad en pacientes con ICC clase II a IV. Otros estudios con el propio carvedilol no reprodujeron tan excelentes resultados (11,12) y siempre se argumentó que los pacientes de Packer tenían una mortalidad muy baja vistos globalmente.

El carvedilol bloquea competitivamente los receptores ß1, ß2 y Alfa 1, no es cardioselectivo, en consecuencia y por sus propiedades de bloqueo alfa produce también vasodilatación periférica (13). En modelos animales se muestra como un potente antioxidante (14) y hay documentación de efectos protectores renales y antiproliferativos (15). Todas estas propiedades han concitado gran interés en la comunidad científica internacional aunque los últimos reportes con otros bloqueadores plantearían un efecto de clase en la ICC independiente de que este fármaco novedoso tenga diferencias con los demás.

En éste estudio el Carvedilol fue efectivo en la mayoría de los pacientes a mediano y largo plazo, mejorando la clase funcional aún después de la estabilización con el tratamiento convencional con diuréticos, inhibidores de la ECA y digoxina. Objetivamente se encontró un aumento de la fracción de eyección de 28.5 % a los 18 meses sin afectar grandemente el DDVI (aumento no significativo). La mejoría más evidente se logró en los pacientes en clasificación funcional II pero en el total de 17 pacientes II/III (11 y 6 pacientes respectivamente), 12 pacientes regresaron a la clase funcional I (70.5 %) y el único paciente clase IV que finalizó, también regresó a clase I.

Al no tener una población control no se pudo establecer comparación en relación a la mortalidad pero la misma fue de 7.4 % al año, la cual de todas maneras es baja, ya que para una población clase II/III podría esperarse una mortalidad entre > 10-20 % a los dos años (16). Se puede argumentar con razón que estos pacientes eran relativamente estables pero no se puede olvidar el promedio de FE y de DDVI fue de 0.28% y 69 mm. respectivamente. Además, cuando este estudio se comenzó, a pesar de que los estudios de Packer mostraban beneficios en los pacientes clase IV, entre los investigadores internacionales no había consenso y mucha precaución a las primeras dosis por el potencial empeoramiento de estos pacientes. Recientemente el estudio COPERNICUS ( 21) acaba de demostrar el beneficio con reducción significativa de la mortalidad, en aquellos pacientes con ICC severa tipo IV, con el cual, el uso del carvedilol parece establecerse en todos los tipos de insuficiencia cardíaca congestiva.

La tolerancia al medicamento fue excelente y eso demuestra que nuestros pacientes latinoamericanos de menor peso y estatura, pueden tolerar las dosis supuestamente más eficaces y pueden ser tratados adecuadamente siempre y cuando se mantengan los criterios estrictos de dosificación progresiva y reajustando las demás medicaciones de ser necesario. La hipotensión se presentó en 2 pacientes de manera significativa pero no fue un problema en la mayoría de los pacientes y aunque esto podría deberse a que la mayoría eran hipertensos con promedio de TA sistólica y diastólica normal con el tratamiento convencional para la ICC. Después del comienzo y la terminación de éste estudio, se publicaron los resultados del estudio CIBIS II (17) y MERIT - HF (18), que demuestran los efectos beneficiosos de otros dos bloqueadores beta, el Bisoprolol y el Metoprolol, siendo este último incluso el que primero se comenzó a investigar por la escuela escandinava en los años 70 (6). En estos dos estudios se obtienen buenos resultados en los pacientes clase IV aunque los autores siguen planteando cautela y nuevos estudios en éste subgrupo de pacientes de mucho riesgo aunque ya mencionamos, que los resultados del estudio COPERNICUS representaban una respuesta a estas interrogantes. En el estudio MERIT- HF se encontró que la muerte súbita fue más frecuente en los pacientes clase funcional II-III, lo que podría explicar los dos mecanismos de muerte en el estudio. Esta dicotomía se puede entender fácilmente si aceptamos que los pacientes clase IV mueren más por el deterioro progresivo y empeoramiento de la ICC con muerte terminal hospitalaria.

El valor exacto del bloqueo beta en estos pacientes clase IV permanece a ser establecido más categóricamente, así como también en los pacientes envejecientes con síntomas de ICC pero con fracción de eyección normal y en pacientes con disfunción sistólica pura. Aunque hay algunas evidencias preliminares, también hay que dilucidar el papel del bloqueo beta en la ICC precoz en el infarto agudo del miocárdio (19 ).

El tratamiento de la ICC con Espironolactona con reducción de la mortalidad global en un 28 % en pacientes estables como planteado por el estudio RALES (20), también introduce un nuevo reto a la terapéutica con el bloqueo beta; el cual debe demostrar que es capaz de ser eficaz en aquellos pacientes estabilizados ahora con: diuréticos de asa, digital, IECA y espironolactona y producir reducciones adicionales de la mortalidad.
 

Conclusión

Se concluye que el carvedilol puede ser administrado con precaución aún en pacientes con ventrículo izquierdo muy dilatado, con fracciones de eyección < 30 %, con buena tolerancia y con mejoría funcional y clínica. Aun sin población control la mortalidad fue baja, por debajo del 10 % al año.
 

Referencias

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* Departamento de Investigación del Instituto Dominicano
de Cardiología, Rep. Dominicana. Apdo: 4966
e-mail: cardiologia@codetel.net.do