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Acta Pediátrica Costarricense

Print version ISSN 1409-0090

Acta pediátr. costarric vol.13 n.2 San José Apr. 1999

 

Vacunas contra Meningococo: estado actual y futuras posibilidades.
 
 
María Luisa Avila (*)
 

La enfermedad por meningococo causa gran ansiedad entre los médicos y los pacientes en general. Una tercera parte de los casos ocurren entre 0-4 años de edad. Una tercera entre 5-19 años y otra tercera luego de los 20 años. Factores de riesgo incluyen vivir en lugares de alta incidencia, como por ejemplo Africa donde las epidemias atacan al 1% de la población, ser recluta militar, el alcoholismo y los largos peregrinajes.

La Neisseria meningitides se dividen en 13 serogrupos de acuerdo a la estructura de su membrana externa, los polisacáridos capsulares A, B, C 29E, H, I, K, L, W135, Y y Z. Estos polisacáridos son específicos de cada serogrupo y esenciales en su patogenia. Cerca del 90% de los casos son causados por serogrupos A, B y C. Todos causan epidemia pero el más característico es el serogrupo A. En América Latina y Europa el grupo B es usualmente más prevalente causando cerca del 50% de los casos. La inmunización natural contra la enfermedad meningococcica es a través de portadores nasofaríngeos de N. lactamica u otras Neisserias no patógenas.
 
 
Vacunas polisacaridas: MEN A, MEN C, MEN W135, MEN Y.

Actualmente hay disponibles vacunas polisacáridas contra los grupos A, C, W135 y Y. Las vacunas polisacáridas son bien toleradas y fáciles de manufacturar, su principal desventaja es la pobre inmunogenicidad en la infancia, excepto para MenA y grupos altamente específicos.

Men A: es más inmunogénica que la C en infantes y niños pequeños. Prácticamente todos los adultos seroconvierten, elevando los anticuerpos dos veces más que los títulos basales (17). En contraste a otros polisacáridos, una respuesta anamnesica ocurre a los 2-3 años con una concentración de anticuerpos de alrededor de 15 mg/L (11). Esto explica por qué la enfermedad por meningococo A es rara después de la vacunación. Niños menores de seis meses de edad producen una débil respuesta, pero esta puede aumentarse con refuerzos. La vacuna MenA puede ser usada más tempranamente en la vida que otros polisacáridos, y la disminución de anticuerpos es más lenta que para MenC.

MenC: la respuesta para ambas, enfermedad o vacuna MenC mejora con la edad. Los niños de dos años de edad responden con una concentración de anticuerpos del 10% del de los adultos, en quienes la vacuna producen niveles que exceden los 30 mg/mL. No ocurre una respuesta anamnesica similar con MenA. Una hipo respuesta es observada sobre todo en la población pediátrica. En un estudio reciente (1) que incluyó niños de 12-20 meses de edad, la utilización de vacuna quadrivalente (A+C+W135+Y) produjo títulos de 6.24, 4.81, 1.45 y 3.32 ug/L, respectivamente. En otro estudio (16) una segunda dosis de la misma vacuna aplicada 12 meses después resultó en una buena respuesta en anticuerpos bactericidas en infantes quienes habían sido inmunizados por primera vez a los tres meses de edad. Niños nacidos de madres vacunadas durante el embarazo responden muy bien a los polisacáridos A y C (12). Por otro lado, cuando niños entre 15-23 meses de edad reciben dos dosis de polisacáridos MenC, Men conjugados o Hepatitis B, con dos meses de diferencia entre ambas dosis, la inducción de anticuerpos bactericidas contra MenC se eleva de 1:8 o más alto; 18, 100 y 53% respectivamente (10).
 

Duración de la protección.

MenA: en los grupos de 0-1 año vacunados contra MenA, se observa un retorno a los niveles de anticuerpos pre inmunización a los dos años. Al aumentar la edad la disminución en la concentración de anticuerpos es lenta. Extrapolando de una concentración media de 7.88 mg/L, medida 3.5 años después de la vacunación, a la edad de 13-14 años, sugiere que la elevación de anticuerpos anti A puede persistir por cerca de una década. Por lo que se puede asumir que una protección por un período de 1 a 10 años puede ser esperada, dependiendo de la edad a la cual la vacunación fue realizada. Datos retrospectivos procedentes de Arabia Saudita (6) sugieren que los peregrinos pierden títulos de protección luego de cinco años de la vacunación. En niños pequeños de 0-3 años, estudiados en Africa (4,19) se encontró que luego de la inmunización con vacuna A+C, los títulos de anticuerpos disminuyen del 100 al 8% luego de tres años; en el grupo de edad de 4-16 años este descenso fue del 85 y 67% respectivamente, lamentablemente este estudio no incluyó una dosis de refuerzo. De relevancia en los países tropicales, es la observación de que el tratamiento con cloroquina una semana antes de la vacunación mejora la respuesta (8, 25).

MenC: los títulos de anticuerpos polisacáridos contra MenC decaen a los 3-5 meses después de la vacunación. Estudios realizados en Canadá (9) con la vacuna cuadrivalente en individuos de 6 meses a 19 años, la concentración de anti polisacáridos aumentó 113 veces (media 7.56 mg/L) un mes después de la vacunación; 68% de los niños entre 6-11 meses y 85% de los otros vacunados, mostraron una concentración media de 2 mg/L. A los 12 meses la concentración disminuyó a 3.03 mg/L, pero fue significativamente mayor que antes de la vacunación. Los niños menores de 18 meses mostraron una abrupta disminución en las concentraciones de anticuerpos.

MenA+C: En un estudio realizado en Nigeria (13) cuatro años después de la inmunización con una vacuna bivalente A+C los títulos de anticuerpos obtenidos con la técnica de hemaglutinación fue de 2 mg/L. En otro estudio (26) realizado con reclutas norteamericanos pudo observarse que un mes después de la vacunación contra MenA los títulos de protección se elevaron en 11 veces los basales, a los dos años habían disminuido a 65%, y a los 10 años a 27%. Esto sugiere que al menos puede lograrse cierto grado de protección contra ambos grupos por al menos una década.

MenA+C+W135+Y: Los datos de la persistencia de anticuerpos contra los grupos W135 y Y son escasos. En el estudio en Finlandia (16) vacunando niños entre los 6-24 meses de edad con dos dosis separadas por 12 meses, se observó una buena respuesta contra los cuatro componentes de la vacuna. Sin embargo los niveles decayeron rápidamente, excepto para W135. La segunda dosis aumentó los títulos de anticuerpos sin embargo no se observó una verdadera respuesta tipo refuerzo.
 

Tolerabilidad.

Excepto por un único estudio (15) a doble ciego en el cual se compararon la vacuna meningococcica y la de H. influenzae en 1970, no existe información disponible de la reactogenicidad de estas vacunas. Las reacciones locales y la fiebre de 38.5°C fueron encontradas en asociación con los polisacáridos del meningococo en 71 y 1.8% de los pacientes a los que se les administro las vacunas.
 
 
Vacunas no polisacáridos un contra el Meningococo del grupo B.
 
Vacuna vesicular

Una gran epidemia de meningococo B, en la década de 1970-1980, obligó a las autoridades sanitarias de Norway a utilizar la vacunación como medio de prevención. Finalmente entre 1988-1991 un estudio (2) controlado con placebo y una vacuna consistente en la membrana externa completa mostró una eficacia del 50 y 7% contra la cepa epidémica B:15:P1:7.16 en niños de edad escolar. El método fue criticado, y la eficacia fue considerada muy baja para justificar el uso comercial del producto.
 

Vacunas basadas en la membrana proteica externa (tipo cubana).

El Instituto Finlay en la Habana, ha manufacturado una vacuna bivalente en la cual al polisacárido C se le adiciona una mezcla de alto peso molecular de proteínas de la membrana externa y proteoliposomas para aumentar la producción de anticuerpos (21, 22). Esta vacuna es licenciada en 20 países, ha sido usada especialmente en América Latina. Un estudio a doble ciego (21) en Cuba entre niños escolares de 10-14 años de edad mostró una eficacia del 81%. Este hallazgo es importante dato que es la primera vez que se demuestra que aumentando los anticuerpos con antígenos no capsulares se puede prevenir la enfermedad meningococcica. Bastante buena protección en niños mayores ha sido demostrada en otros estudios, aunque en niños pequeños la información es aún escasa. Un estudio realizado en Sao Paulo (5) estimó 47% de protección entre las edades de 24-47 meses, pero sorpresivamente, un efecto negativo de 37% en niños mayores de dos años. Otro estudio en Río de Janeiro (14) mostró una eficacia del 41-47% en niños de 6-23 meses. Sin embargo la metodología usada fue muy criticada.

El impacto de la vacunación fue investigado entre niños menores de seis meses en Holguin, Cuba. La vacuna fue responsable de una reducción del 80- 98% de la enfermedad por meningococo B, sin embargo hay que mencionar que esta vacuna no protege contra otras cepas heterólogas. La vacuna fue efectiva en Brasil quizás porque la principal cepa epidémica es la misma que en Cuba.

Los resultados serológicos han producido frustración ya que no es claro que los anticuerpos correlacionen con la protección clínica. Estudios de inmunogenicidad realizados en Islandia (3, 18) en adultos no muestran mayores diferencias entre la vacuna Noruega y cubana. Por otro lado sólo 13% de los niños menores de 2 años en Sao Paulo desarrollaron anticuerpos bactericidas contra 48% de los niños mayores de dos años. Los hallazgos con la vacuna Noruega sugieren que dando tres dosis, en vez de las dos dosis recomendada para la vacuna cubana, se induce una mejor producción de anticuerpos bactericidas y se puede ensanchar el espectro hacia cepas heterólogas.

Las reacciones adversas han sido estudiadas con la vacuna cubana, de 16,700 personas vacunadas en su mayoría mayores de cuatro años, el dolor local fue observado en el 62% y reacciones generales atribuibles a la vacuna en 4.3%. No se detectaron reacciones adversas severas.
 
 
Vacunas conjugadas

MenA+MenC: dado que MenA, W135 y Y son enfermedades raras en países industrializados, y el meningococo B posee problemas específico, los investigadores se han concentrado en producir vacunas monovalentes C o bivalentes conjugadas A+C. Primero los polisacáridos A y C fueron independientemente acoplados a una proteína transportadora de la toxina atóxica de la difteria. La respuesta (7) en adultos no mostró ser mejor que con la vacuna no conjugada, sin embargo modificando el método de conjugación, la inmunogenicidad mejoró no sólo en adultos sino también en niños. Todos los que recibieron la primera de las tres dosis a la edad de dos meses mostraron anticuerpos anti MenA y MenC > dos mg/mL después de la segunda dosis, y la concentración de anticuerpos permanecieron a estos niveles por 12 meses en 83 y 52% de los pacientes, respectivamente. Los títulos bactericidas fueron medidos para MenC y los niveles > 1: 8 fueron demostrados en todos los pacientes quienes fueron vacunados y esta situación continuó por al menos un año en el 47%. Resultados comparables fueron obtenidos en otro estudio del Reino Unido (25) en el cual la vacuna monovalente conjugada MenC fue administrada en tres dosis, a los 2, 3 y 4 meses de edad. Los títulos bactericidas aumentaron 50-60 veces de los niveles iniciales y se mantuvieron estables o los siguientes 12 meses.

MenA+C conjugada fue también probada en Gambia (24), e interesantemente los anticuerpos contra meningococo A se aumentaron progresivamente, con la primera, segunda o tercera de dosis de y 1 dosis única de MenC conjugadas aplicada a los seis meses produjo una respuesta mayor que dos dosis a la edad de 2-6 meses. Cuando los mismos niños recibieron otra dosis de MenA+C conjugada o de polisacáridos (grupo control), una buena memoria inmunológica se produjo para Men C, pero no para MenA.

MenB: cuando la vacuna polisacárido MenB fue conjugada con el toxoide tetánico o proteína CRM197 una buena respuesta fue evidenciada en ratones, pero los anticuerpos no eran específicos contra meningococo B, también se produjeron anticuerpos específicos aunque en menor nivel. Se ha conjugado químicamente modificando el ácido propionilato polisialico procedente del polisacárido de la E. coli K1 directamente al toxoide tetánico y al porin MenB recombinante, lográndose una buena respuesta en animales de experimentación.

MenA+B+C: La meta es la combinación de todos los serogrupos importantes en una sóla vacuna. Existe una combinación que en un primer experimento en ratones mostró que este conjugado trivalente es más inmunogénico que los compuestos monovalentes y logro aumentar los anticuerpos bactericidas contra los 3 componentes sin interferencia significativa (23).
 
 
¿Cuándo las vacunas deben ser usadas?

a. Situaciones no epidémicas.

(A+C o A+C+W135+Y Men C o MenA conjugadas

No como vacunación rutinaria

Grupos de riesgo:

Reclutas militares

Contactos de caso índice

Peregrinos a Arabia Saudita

Déficit del complemento

Asplenia

Alcohólicos

Viajeros a áreas endémicas
 

b. Situaciones de brotes:

Vacunas conjugadas o polisacáridas

Contactos cercanos

Si el ataque excede 10 casos/100000 por 3 meses

> 2 casos en el mismo salón de clases o centro diurno

Frecuencia de ataque > 111000 con > 3 casos en grupos cerrados
 

c. Condiciones Epidémicas:

Vacunas polisacáridas o conjugadas o MenB

A partir de 15 casos/100000 habitantes /semanas/2 semanas

Acelerado aumento en la incidencia

Si la distribución de edad vira hacia grupos mayores.
 
 
Referencias

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(*) MD, Especialista en Infectología, Servicio de Infectología, Hospital Nacional de Niños "Dr. Carlos Sáenz Herrera", Apartado 1654-1000, San José, Costa Rica.