En términos de salud pública, el efecto más importante del CMV es cuando la infección primaria ocurre durante el primer trimestre de embarazo. Aproximadamente el 1% de todos los fetos son infectados "in útero" (13). Las manifestaciones de la infección congénita sintomático incluyen: retardo de crecimiento intrauterino, corioretinitis, púrpura e ictericia neonatal, éstas ocurren en un 10-15% de los infectados y puede ser fatal. Las secuelas tardías se presentan en alrededor del 15% de los niños nacidos con infección subclínica e incluyen sordera, ceguera y retardo psicomotor (9). Las consecuencias económicas de la infección congénita por CMV en USA se estiman en $1 billón (9,13).

El CMV también se ha asociado en un 59% con enfermedad severa y hasta mortal en individuos seronegativos para CMV que reciben órganos de donadores seropositivos (13).

Los principales objetivos de una vacuna para CMV son: prevenir las infecciones congénitas, prevenir la enfermedad en receptores de transplante seronegativos con órganos de donadores seropositivos y además podría tener un objetivo terapéutico si la respuesta generada post-vacunación fuese capaz de suprimir las reactivaciones naturales del virus (13).
 
 
Vacunas vivas atenuadas

Dos vacunas vivas han sido desarrolladas para CMV, una en Inglaterra utilizando la cepa Ad-169 después de 15 pasajes y otra en USA a partir de la cepa Towne después de 129 pasajes en fibroblastos embrionarios humanos (5,13).

La vacuna Ad-169 se probó tanto oral como intradérmica, pero sólo mostró inmunogenicidad en población sana cuando se administró vía intradérmica a altas dosis (5).

La seguridad e inmunogenicidad de la cepa vacunal Towne ha sido probada en animales y en varias poblaciones humanas (1,3,12).

Para evaluar la inmunogenicidad en personas sanas, se utilizó una población de sacerdotes católicos CMV seronegativos y se retaron después de la vacunación con CMV cepa Toledo. Este estudio demostró que la respuesta de anticuerpos generada por la inyección subcutánea de las cepas Towne y Toledo, es similar a la generada después de la infección natural por CMV. Los anticuerpos neutralizantes inducidos por vacunación son capaces de proteger del reto con la cepa Toledo a bajas concentraciones (10 y 100 UFP) pero es incapaz de proteger cuando se utilizan 1000 UFP, produciéndose en estos últimos individuos un síndrome leve de mononucleosis (7, 10).

La vacuna Towne fue comparada con placebo en receptores de transplante renal seronegativos, quienes recibieron riñones de donadores seropositivos. En este estudio se logró demostrar que la incidencia de infección por CMV post transplante fue igual entre los que recibieron vacuna y los que recibieron placebo (84 y 73% respectivamente), sin embargo, se notó un efecto de la vacuna en cuanto a desarrollo de enfermedad y severidad de ésta (11). Los vacunados presentaron enfermedad en un 45% contra un 60% de los no vacunados, y además, sólo se presentaron casos de enfermedad severa en aquellos que recibieron placebo. A pesar de esto, la protección generada por la vacuna no llega a alcanzar la protección generada por la infección natural con CMV, en los receptores seropositivos que recibieron órganos de donadores seropositivos, la enfermedad se presentó únicamente en un 25% de los casos (11).

Otro hallazgo importante de este estudio fue que la sobrevida del injerto a 60 meses fue de un 60% en los vacunados contra un 25% en los no vacunados (11).

A pesar de que se ha demostrado protección contra la infección parenteral y que a la vacuna prácticamente no se le dan demostrado efectos secundarios, la vacuna Towne ha fallado para prevenir infección natural por CMV e infecciones secundarias, probablemente porque dicha vacuna induce bajos títulos de anticuerpos neutralizantes a nivel de mucosas contra el CMV salvaje (1,2).
 
 
Vacunas de subunidades

Aunque la vacuna Towne revela datos prometedores en ciertas poblaciones, algunos investigadores la objetan dada la capacidad del CMV de transformar células "in vitro" y de su tendencia a la reactivación a partir del estado de latencia, de ahí que se hayan desarrollado vacunas de subunidades (11).

De las 3 principales glicoproteínas de la envoltura viral, se ha escogido la gB para estudios en vacunas por la siguientes razones: contiene epitopos neutralizabas, más de la mitad de los anticuerpos neutralizantes provenientes del suero de pacientes convalecientes son anticuerpos anti gB, la inoculación con gB genera anticuerpos neutralizantes en animales y humanos, y las proteínas análogas a la gB en CMV de ratón y de cuilo protegen de la infección viral adquirida naturalmente y vía transplacentaria (13).

La gB representa el 5% de la proteína de envoltura del virus, tiene un peso de 55-58 kDa e inoculada mezclada con AI(OH)₃ como adyuvante, ha sido capaz de generar respuesta proliferativa de linfocitos anti CMV y anticuerpos neutralizantes contra el virus que permanecieron elevados durante 1 año (11).

Dadas las dificultades éticas para las investigaciones de vacunas que eliminen la transmisión transplacentaria de CMV en humanos, prácticamente todos los estudios a este nivel se refieren a modelos en cuilos (13).

Los cuilos hembras inmunizados con la proteína análoga de la gB del CMV humano, mezclada con el adyuvante de Freund completo y luego retadas con CMV de cuilo en estadios tempranos de embarazo, mostraron menores síntomas de infección, carga viral materna reducida, estados de viremia más cortos y menores tasas de transmisión transplacentaria, comparados con una población de animales no vacunados, demostrando la posible utilidad de la proteína gB como vacuna (6).
 
 
Vacunas recombinantes

En vista de que el CMV humano no crece a títulos lo suficientemente altos como para hacer la proteína gB nativa atractiva como fuente vacunal, se han utilizado recombinantes de dicha proteína en adenovirus y vaccinia (13).

La vacuna gB recombinante en adenovirus 5 ha demostrado ser capaz de inducir anticuerpos neutralizantes contra CMV en hamster (8). En humanos dicha vacuna recombinante (gB/MF 59) ha generado respuesta IgA e IgG en suero, saliva y lavados nasales, lo que podría proteger eventualmente de la infección natural por el virus salvaje (14).

El problema potencial de las vacunas basadas en gB es el descubrimiento de 4 genotipos para esta proteína (4). Aunque las diferencias genotípicas no parecen correlacionar con diferencias antigénicas, si se han asociado ciertos genotipos con la clínica, el tipo 1 es más común en infección congénita, mientras que los tipos 3 y 4 se han asociado más en enfermedad en transplantados (13).

Otras investigaciones van dirigidas en buscar la principal proteína viral que genere respuesta T citotóxica en vacunados, y en este sentido la proteína pp65 parece ser la más importante (13).

Mucho se ha experimentado respecto a vacunas para CMV y aunque algunas han dado resultados satisfactorios, hasta el momento no se cuenta con una vacuna 100% efectiva y segura para ser aplicada en todas las poblaciones de riesgo, más bien pareciera ser que se llegará a vacunas diferentes utilizables en cada situación particular.
 
 
Referencias

1) Adler S, Starr S, Plotkin S, Hempfing S, Buis J, Manning M, Best A. lmmunity induced by primary human Cytomegalovirus infection against secondary infection among women of childbearing age. J lnfect Dis: 1995: (171) 26-32.         [ Links ]

2) Adler S, Hempfling S, Starr S, Plotkin S, Riddell S. Safety and immunogenicity of the Towne strain cytomegalovirus vaccine. Pediatr Infect Dis J 1998: 17, 200-206.         [ Links ]

3) Britt W, Fay J, Seals J, Kensil C. Formulation of an immunogenic human Cytomegalovirus vaccine: Response in mice. J lnfect Dis 1995: (171) 18-25.         [ Links ]

4) Chou S, Dennison K. Analysis of interstrain variation in Cytomegalovirus glycoprotein B sequences encoding neutralization-related epitopes. J lnfect Dis 1991: (163) 1229-1234.         [ Links ]

5) Elek SD, Stern H. Development of a vaccine against mental retardation caused by cytomegalovirus infection in utero. Lancet 1974: 1, 1-5.         [ Links ]

6) Gönczöl E, lanacone J, Furlini G, Ho W, Plotkin S. Humoral immune response to Cytomegalovirus Towne vaccine strain and to Toledo low-passage strain. J lnfect Dis 1989: 159 (5) 851-859.         [ Links ]

7) Porath A, McNutt R, Smiley L, Weigle, K. Cost benefit of a proposed live Cytomegalovirus vaccine in the prevention of congenital disease. Rev lnfect Dis 1990: 12 (1) 31-40.         [ Links ]

8) Plotkin S, Starr S, Friedman H, Gönczöl E, Weibel R. Protective effects of Towne Cytomegalovirus vaccine against low-passage Cytomegalovirus administered as a challenge. J lnfect Dis 1989: 159 (5) 860-865.         [ Links ]

9) Plotkin S, Starr S, Friedman H, Gönczöl E, Brayman K. Vaccines for the prevention of human Cytomegalovirus infection. Rev lnfect Dis 1990:12 (S7) 827-838.         [ Links ]

10) Plotkin S, Higgins R, Kurtz J, Morris P, Campbell D, Shope T, Spector S, Dankner W. Multicenter trial of Towne strain attenuated virus vaccine in seronegative renal transplant recipients. Transplantation 1994: (58) 1176-1178.         [ Links ]

11) Plotkin S. Cytomegalovirus vaccines. En: Plotkin, S and Orenstein, W (ed) Vaccines. W.B Saunders 1999: 903-908.         [ Links ]

12) Harrison C, Britt W, Chapman N, Mullican J, Tracy S. Reduced congenital Cytomegalovirus (CMV) infection after maternal immunization with a guinea pig CMV glycoprotein before gestional primary CMV infection in the guinea pig model. J Infect Dis 1995: (172) 1212-1220.         [ Links ]

13) Marshall G, Ricciardi R, Rando R, Puck J, Ge R, Plotkin S, Gönczöl E. An Adenovirus recombinant that express the human Cytomegalovirus major envelope glycoprotein and induces neutralizing antibodies. J lnfect Dis 1990: (162) 1177-1181.         [ Links ]

14) Wang J, Adler S, Hempfling S, Burke, R. Duliège A, Starr S, Plotkin S. Mucosal antibodies to human Cytomegalovirus glycoprotein B occur following both natural infection and immunization with human Cytomegalovirus vaccines. J Infect Dis 1996: (174) 387-392.         [ Links ]
 

(*) MQC, MSc. Laboratorio de Inmunología. Laboratorio Clínico. Hospital Nacional de Niños "Dr. Carlos Sáenz Herrera", San José, Costa Rica.