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Revista Médica del Hospital Nacional de Niños Dr. Carlos Sáenz Herrera

versión impresa ISSN 1017-8546

Rev. méd. Hosp. Nac. Niños (Costa Rica) vol.40 no.2 San José ene. 2005

 

Agamaglobulinemia ligada al Cromosoma X

Una revisión de la literatura

Marlen Herrera Corrales 1

1 Laboratorio Clínico, Hospital Nacional de Niños "Dr. Carlos Sáenz Herrera", Caja Costarricense de Seguro Social. Correo electrónico: mherrerc@hnn.sa.cr

Resumen

La agammaglobulinemia ligada a X (XLA) es una inmunodeficiencia que afecta a niños varones, caracterizada por niveles de IgG < 100 mg/dL y la disminución o ausencia de las otras Ig, desaparición o niveles casi detectables de células B y por el comienzo de infecciones recurrentes poco después de los 6 meses de vida, cuando desaparecen los Acs maternos, localizadas principalmente en pulmones, senos paranasales y huesos, por microorganismos tales como Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus y Haemophilus influenzae. También son susceptibles a la infección por poliovirus inducida por la vacuna y a la encefalitis crónica por virus ECHO. El defecto genético parece ser la incapacidad de formar células B a partir de las células pre – B, causado por mutaciones en el gen de la tirosin kinasa de Bruton, cuyo papel es vital en la maduración de las células B y, por consiguiente, en la producción de anticuerpos. El tratamiento consiste en la administración de por vida de inyecciones o infusiones de globulina inmune, en la menor dosis que prevenga la infección recurrente. Es crucial la administración rápida y adecuada de antibióticos en cada infección o como profilaxis.

Introducción

La agammaglobulinemia ligada a X (XLA) o también conocida como agammaglobulinemia congénita o de tipo Bruton, por haber sido descrita en primer instancia por el Dr. Ogden Bruton en 1952, consiste en una enfermedad caracterizada por una inmunodeficiencia hereditaria en la cual no se producen anticuerpos, por consiguiente los pacientes tienen susceptibilidad incrementada a infecciones oportunistas (8,12).

Causa de la enfermedad

El daño inmunológico es causado por dilecciones o mutaciones del gen de la tirosin kinasa de Bruton (Btk), cuyo producto está involucrado de forma crítica en la maduración de linfocitos pre-B a células B. El gen Btk se expresa no sólo en linfocitos, sino también en células de la línea mieloide, incluyendo células dendríticas (DC), pero el defecto en Btk no interfiere en la diferenciación y maduración de las DC (4,9,17,18,22,24).

Las mutaciones en la tirosin kinasa de Bruton, son altamente diversas y aunque no existe una fuerte correlación del genotipo/fenotipo en la XLA, las mutaciones específicas en sí, son uno de los factores que influye principalmente en la severidad de la enfermedad (4,30).

El defecto causante de XLA involucra la maduración de células pre – B a células B maduras en la médula ósea. Los pacientes presentan números normales de células pre – B en la médula ósea, pero carecen (o tienen niveles muy reducidos < del 0.1%) de células B maduras y células plasmáticas, por lo que esta inmunodeficiencia primaria también se caracteriza por presentar niveles muy bajos o aún ausencia de los anticuerpos circulantes (9,12).

La enfermedad consiste en un defecto recesivo localizado en el brazo largo del cromosoma X y ocurre con una frecuencia de 1 en 103 a 106 varones, afectando las células del sistema hematopoyético y presentando un cuadro característico en estos pacientes, no obstante, se han reportado formas atípicas en algunos pacientes portadores del trastorno inmune e incluso se reportó un caso femenino causado por extrema inactivación del cromosoma X, en el cual el gen Btk fue demostrado (12,26).

Se han establecido más de 200 mutaciones, delecciones e inserciones de secuencias de transposones. Estas últimas ocupan el 0.2% de las mutaciones que causan la enfermedad, con participación tanto de transcriptasas reversas como endonucleasas en los sitios más vulnerables localizados a 12 bp antes del extremo del exon 9 (6,17,18,19,20,23,28,30).

Está demostrado que la tirosin kinasa de Bruton, además de participar en un amplio rango de vías de traducción de señales para la proliferación, sobrevivencia y desarrollo de las células B, también controla la maduración desde las células pre-B en al menos dos diferentes niveles, en la médula ósea y en el bazo, por lo tanto, los pacientes son incapaces de sintetizar las inmunoglobulinas en respuesta a antígenos T independientes (2,13,21).

La tirosin kinasa de Bruton también participa en la inducción de la expresión genética dependiente del factor nuclear kappaB (NfkappaB), por el receptor lipopolisacárido (LPS) (TLR4) (7). Ella es miembro de la familia Tec de las protein tirosin kinasas (PTKs), es conservada entre especies y juega un papel vital, pero diverso, modulador en muchos procesos celulares, tales como en las vías de señalización que gobiernan el desarrollo de células B periféricas, incluyendo la entrada y maduración folicular y diferenciación de células plasmáticas (13, 14).

Se ha visto que las células B remanentes en pacientes con XLA pueden proliferar y producir IgE si se estimulan con anti-CD40 y IL-4, aludiendo que las células remanentes son funcionales y sugieren la presencia de una vía compensadora que puede asemejar el papel de Btk (15,17,18). Por consiguiente, la señalización de CD40 está intacta y las células B remanentes pueden proliferar, sufrir cambio de isotipo y diferenciarse en células productoras de anticuerpos (15,17). En este sentido, se ha mostrado que la unión de CD40 lleva a la tirosin fosforilación de Btk en la línea de células inmaduras B MHH-PREB-1, resultando en una activación marcada y continua de Btk en esas células, aunque de forma menos eficiente que la mediada a través del receptor de células B, por lo que así se puede explicar la variedad existente en la presentación de la enfermedad (2).

Síntomas y diagnóstico

Los síntomas son evidentes dentro de los primeros seis meses, cuando los anticuerpos maternos adquiridos pasivamente comienzan a desaparecer, manifestándose severas infecciones bacterianas recurrentes, especialmente por Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus y Haemophilus influenzae, no obstante, pueden aparecer tardiamente entre los 3 y 5 años de edad (3,12).

La mayoría de los pacientes tienen historia recurrente de otitis a la hora del diagnóstico, lo cual combinado con el hallazgo físico de marcada disminución o ausencia de nódulos linfáticos cervicales y de amígdalas, podría alertar al médico del diagnóstico de XLA (5).

También se manifiestan otras enfermedades infecciosas comunes, tales como sinusitis, piodermia, conjuntivitis, osteomielitis, meningitis, bronquitis, neumonía, diarrea, artritis, entre otras; presentando además complicaciones y cuadros crónicos de las mismas (16,29).

El diagnóstico de la agamaglobulinemia ligada a X, partiendo del cuadro infeccioso, puede ser confirmado fácilmente por medio de una electroforesis sérica, siendo los niveles de IgG de los individuos afectados usualmente el 10 – 20% de los niveles normales y otros isotipos no son detectables (12).

El análisis genético, a través de citometría de flujo o utlizando la técnica de primers en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), con segmentos de Btk conteniendo las secuencias mutadas, se pueden detectar portadores, distinguir el cuadro de otras hipogamaglobulinemias y constituye una importante herramienta en el diagnóstico definitivo y prenatal (11,25,26,27,29).

Tratamiento y pronóstico

Los pacientes con XLA requieren inyecciones periódicas de gamma globulina para protegerlos pasivamente contra infecciones bacterianas. Se ha establecido que niveles séricos de IgG entre 300 – 500 mg/dL son suficientes para un tratamiento efectivo (1,12,21).

No obstante, los pacientes tratados son todavía susceptibles a infecciones sinopulmunares, debido a que la IgA secretora no es transferida por inyecciones de gamma globulina (12). Asimismo, no se ha visto un mayor beneficio con los transplantes de médula ósea o de sangre de cordón umbilical en este caso, por consiguiente, no se recomienda su uso (10).

Es importante en esta enfermedad un diagnóstico y tratamiento precoz para asegurar una vida normal y activa al paciente sin mayores contratiempos. No es necesario el aislamiento (10).

Conclusiones

Una de las más importantes inmunodeficiencias es la agammaglobulinemia ligada a X y a pesar de ser una de las primeras en describirse aún se desconoce mucho de su patogénesis, por lo que se dificulta un tratamiento más específico y temprano, evitándose con ello la susceptibilidad incrementada a infecciones en estos pacientes.

Se debe seguir un control familiar con el fin de brindar tratamiento de forma temprana, al establecer el diagnóstico en las siguientes generaciones, para prevenir las infecciones crónicas o recurrentes y evitar el suministro de vacunas con virus vivos en tales individuos.

Sin embargo, este defecto inmunológico no es incapacitante, de forma que el paciente puede llevar una vida relativamente normal, con la aplicación del tratamiento adecuado y la profilaxis indicada.

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