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Revista Médica del Hospital Nacional de Niños Dr. Carlos Sáenz Herrera

Print version ISSN 1017-8546

Rev. méd. Hosp. Nac. Niños (Costa Rica) vol.35 n.1-2 San José Jan. 2000

 

Bacteremia por Campylobacter sp. en un paciente con agamaglobulinemia
ligada al cromosoma X (XLA): primer caso reportado en Costa Rica
 
 
Dra. Marlen Campos *, Dr. Marco L. Herrera *,  Dr. Alvaro Vargas *  y  Dr. José F. Herrera *.

  
 
Introducción

Los microorganismos que pertenecen al género Campylobacter, cuyo nombre proviene del término griego Kampylos (curveado), se caracterizan por ser bacilos Gram negativos, microaerófilicos, de 0,3 a 0,6 um de diámetro, en forma de coma o de S, y de ala de gaviota cuando se encuentran en pareja. Son oxidasa y catalasa positivos, no formadores de esporas y son móviles gracias a la presencia de un flagelo único polar cuyo movimiento es helicoidal o vibrioide (4,6,7,13,17,20,21,22,29).

Entre sus características estructurales, está la presencia de diferentes antígenos, entre ellos antígenos somáticos polisacáridos O, antígenos capsulares flagelares y el antígeno principal lo constituye el lipopolisacárido de la membrana externa (7,21,22).

El género está compuesto por un total de 15 especies y 6 subespecies o biovariedades (21,22), pero solamente 12 de estas especies están asociadas con infecciones en humanos (21).

De estas especies las más frecuentes son Campylobacter jejuni, Campylobacter coli y Campylobacter fetus (6,10,20,21).

Los principales cuadros causados por Campylobacter sp. son gastroenteritis y bacteremia. No obstante, esto último se presenta con menor frecuencia y es causado primordialmente por el Campylobacter fetus (7,20,21,22,28) que a diferencia de Campylobacter jejuni posee una proteína S capsular, la cual le brinda resistencia a la acción bactericida mediada por complemento y por anticuerpos (13), facilitándole así, circular por el torrente sanguíneo e invadir otros órganos (7,13,21).

En el caso de Campylobacter jejuni, la presencia de resistencia a los componentes inmunológicos es bastante rara, no obstante se le atribuye, en parte, a un incremento en las cadenas de polisacáridos (7).

Otras infecciones sistématicas causadas por los miembros de este género son tromboflebitis, endocarditis, abscesos, aneurisma micótico, peritonitis, artritis, aborto séptico y meningitis (2,20,21,22,28,29).

La infección por estos microorganismos, también se ha asociado como impulsor de síndromes tales como Síndrome de Reiter, una artropatía reactiva (2) y Síndrome de Guillain-Barré, en cuyo caso se estima que más del 40% de los pacientes con este Síndrome tienen antecedentes de infección reciente por Campylobacter sp., aunque esta relación todavía está en estudio (1,2,3).

Los pacientes con mayor riesgo a la infección por Campylobacter sp. y a desarrollar bacteremia, son aquellos que presentan carencia de ácido gástrico (2) o algún grado de inmunodeficiencia como hipogamaglobulinemia, Sida, tratamientos con corticoesteroides, linfomas, lupus eritematoso sistémico, deficiencia de Ig G, Ig M e Ig A y neoplasmas malignos. También se han reportado casos de pacientes con enfermedades hepáticas, diabetes mellitus, alcoholismo crónico y en ancianos (2,7,20,21,29).

Animales de granja tales como vacas, ovejas, perros, roedores y aves de corral, representan el principal reservorio de estos microorganismos y son fuente importante de contaminación hacia el hombre (2,4,5,6,10,13,17,21). Asímismo, se ha evidenciado el papel de los insectos como portadores de estos organismos en su exoesqueleto (2).

La vía de infección es oral, principalmente por ingestión de agua no clorada (2,4,5,) y alimentos contaminados (2,4,5,6,10,13,17,21).

La dosis infectante es de 104 microorganismos (2,13), los cuales se multiplican en el intestino delgado, destruyen la mucosa intestinal, invaden el epitelio y producen inflamación con la infiltración de leucocitos en la lámina propia (13,17,21), por lo que se puede observar la presencia de leucocitos en las heces en el 25 al 80% de los casos (20).

En la infección por este género, se han detectado enterotoxinas y toxinas citopáticas así como actividad citotóxica, aunque no está clara la participación de estos factores en el proceso de infección e invasión intestinal (13,17,21).

El tiempo de incubación es de 1 a 10 días (7,17,21,29), y se caracteriza por ser una enfermedad autolimitada, cuya sintomatología puede durar una semana o más, e incluye fiebre moderada, diarrea (en el 50% de los casos sanguinolenta), malestar general, dolor de cabeza, dolor abdominal, náuseas (2,4,6,7,13).

Se desconoce la incidencia real de las infecciones causadas por Campylobacter porque la enfermedad no se declara de forma sistemática a las autoridades sanitarias y porque su aislamiento es difícil ya que requiere de condiciones de cultivo especiales. No obstante, en los EEUU se ha estimado que cada año se producen más de dos millones de infecciones por C. jejuni y que tales infecciones son más frecuentes que las causadas por Salmonella sp. y Shigella sp. en conjunto (4,21).

La enfermedad resulta más común en los meses cálidos pero se producen casos a lo largo de todo el año (13), afectando primordialmente a niños pequeños y a adultos jóvenes (7,21).

El diagnóstico se puede realizar tempranamente a través de la búsqueda en las heces, de las formas características de éste género, usando la tinción de Gram modificado, con carbol fucsina o fucsina básica como contratinción. La sensibilidad de esta técnica es de 66 a 94% y su especificidad es muy alta (13,20,21,29). Otra de las tinciones útiles en estos casos, es la de naranja de acridina (20).

Otra técnica para su detección, consiste en la búsqueda de bacterias con el movimiento característico del género, en muestras de heces recién recogidas, mediante microscopía de campo oscuro o contraste de fases (13,21), técnica con una sensibilidad menor que la tinción de Gram modificado (M.L. Herrera, comunicación personal).

Estos microorganismos son sensibles al congelamiento, a una atmósfera seca, a condiciones ácidas (pH< 5) y a la salinidad, por lo que para el transporte de las muestras al laboratorio, se debe colocar en contenedores que minimicen la exposición al oxígeno y a la desecación. Si no se puede procesar antes de 24 horas la muestra, debe ser colocada en un medio de transporte como puede ser el medio de Cary-Blair (2).

Para el cultivo y aislamiento de estos microorganismos, se requieren condiciones especiales tales como una atmósfera microaerofílica (del 5 al 7% de O, del 5 al 7% de CO2 y N proporcional), temperatura de incubación elevada como en el caso de Campylobacter jejuni que crece a 42°C, y de medios selectivos (6,7,10,13). Estos medios selectivos contienen sangre o carbón para eliminar radicales de O tóxicos y antibióticos para inhibir el crecimiento de organismos contaminantes (2,17,20,21,29).

El Campylobacter sp., crece con lentitud y en general requiere incubación durante 48 a 72 horas o más. C. fetus no es termofílico por lo que no crece a 42°C. Sin embargo su aislamiento también requiere de una atmósfera microaerofílica (17).

Dependiendo del medio de cultivo usado las colonias son grises, planas, irregulares, extensibles sobre todo en medios frescos y conforme la humedad disminuye las colonias se vuelven convexas, redondas, brillantes y menos extensibles. No se observa hemólisis en agar sangre (20).

Es importante considerar que Arcobacter es fenotípica y morfológicamente semejante a Campylobacter por lo que se requiere realizar una tinción de Gram y una prueba de oxidasa para su diferenciación (20).

Las técnicas de subtipeo tales como métodos serológicos basados en antígeno O somático, PCR, ADN, y otras pruebas inmunológicas (2,6,10,12,20) son importantes para el estudio epidemiológico pero no para el diagnóstico de rutina (20).

El tratamiento recomendado se basa en medidas de soporte, tales como el reemplazo de electrolitos y fluidos (2). No obstante, se aconseja la terapia antimicrobiana en el caso de pacientes cuyos síntomas se extiendan por más de 8 días y en pacientes inmunosupresos o con infecciones sistémicas (2,17).

Aunque las pruebas de sensibilidad no están estandarizadas (20), la mayoría de los aislamientos se muestran resistentes a penicilinas, cefalosporinas y sulfamidas, pero son sensibles a tetraciclina, aminoglucósidos, cloranfenicol, clindamicina y eritromicina, siendo este último el antibiótico de elección sobre todo para tratar la enteritis y para las infecciones sistémicas se emplea en general un aminoglucósido (2,13,17,20,21,28).

Sin embargo, la resistencia antimicrobiana de estos organismos se ha ido incrementando mundialmente en los últimos años, causada frecuentemente por la adquisición de nuevos genes por mutación, por transferencia vertical y horizontal y por elementos genéticos móviles tales como plásmidos de resistencia transposones. Recientemente, también se ha reportado la presencia de elementos semejantes a intrones, que facilitan el intercambio de ADN en los reservorios animales con las células del huésped y con otras especies bacterianas tales como Enterobacteriaceae y Pseudomonas (5).

La gastroenteritis por Campylobacter se evita mediante preparación correcta de los alimentos en particular los pollos, el consumo de leche pasteurizada y las precauciones para prevenir la contaminación del suministro del agua. No obstante, no es probable que se elimine su reservorio animal (4,6,17).

La agamaglobulinemia ligada a X (XLA) también llamada Síndrome de Bruton, es una inmunodeficiencia primaria en la cual el defecto fundamental se limita a la línea celular de linfocitos B, afectando su desarrollo y por consiguiente su función de defensa principalmente ante las infecciones bacterianas (8,11,14,15,27).

Este desorden inmunológico hereditario, recesivo, ligado al cromosoma X y de manifestación masculina, fue uno de los primeros en ser determinado y fue identificado por el Dr. Bruton en 1952 (8,27).

La XLA es causada por mutaciones del gen Btk, identificado en 1993 y nombrado así en honor del Dr. Bruton. Este gen que está relacionado con la producción de la enzima tirosin quinasa, es miembro de la familia src, consta de 37 kb de longitud y de 19 hexones, se expresa en la mayoría de las células hematopoyéticas y es vital para el desarrollo de la células B, tanto como para la activación de mastocitos a través del receptor Ig E de alta afinidad (FCRI) (5,8,14,15,17,24,27).

En el caso de los pacientes con XLA, la mutación produce una falla en el rearreglo genético V-D-J de la cadena pesada, perjudicando la producción de las proteínas tirosin quinasa, las cuales constituyen parte importante de la señalización celular y diferenciación de las células B (14,24,26).

Este defecto molecular por lo tanto interfiere en el desarrollo y función de los linfocitos B y consecuentemente en la producción de anticuerpos (27).

Este defecto ocurre en la médula ósea, en la etapa de desarrollo del pre-linfocito B, pero el bloqueo a este nivel se ha observado que es incompleto, por lo que pueden existir, aunque en número muy reducido, linfocitos B en sangre periférica y en tejidos linfoides (8,9,11,15,16).

Además casi todos los pacientes con XLA tienen inmunoglobulinas de uno u otro isotipo en su suero (27).

Los recién nacidos con XLA tienen niveles normales de Ig G al nacimiento y son asintomáticos debido a los anticuerpos Ig G adquiridos transplacentariamente, pero conforme éstos son catabolizados se desarrolla una hipogamaglobulinemia y una alta susceptibilidad a desarrollar infecciones. Este período de inmunidad es variable: en el 40% de los casos, los pacientes permanecen asintomáticos en su primer año de vida y en el 20% lo son inclusive hasta los cinco años de edad (8,27).

Los agentes causantes de estas infecciones son aquellos en los que los anticuerpos cumplen una función importante como opsonina, siendo los más frecuentes: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus y Pseudomonas spp. Otros organismos que también se han implicado en estos casos son Salmonella sp., Campylobacter sp.y Giardia lamblia (8,19,27,30).

En los pacientes con XLA la resistencia vital generalmente no se ve afectada, aunque se han reportado casos de susceptibilidad a enterovirus, echovirus, coxackie, poliovirus y rotavirus (8,11,27).

Asímismo estos pacientes no presentan dificultades con otras infecciones dependientes de la respuesta de linfocitos T, no obstante se han reportado complicaciones con Pneumocystis carinii (27).

El diagnóstico de esta enfermedad se basa en las manifestaciones clínicas tales como hipoplasia o ausencia de las glándulas adenoides y nódulos linfáticos, presencia de infecciones específicas o secundarias tales como otitis crónicas, sinusitis, mastoiditis, pneumonia, bronquiectasia, diarrea/malabsorción, septicemia, celulitis, infección urogenital, osteomielitis, artritis, tuberculosis y meningitis (8,11,18,23,27).

Otro hallazgo para su diagnóstico es la disminución de las inmunoglobulinas séricas, presentando una Ig G < 100 mg/dl o menor, aunque no se reporta su ausencia total, a diferencia de las inmunoglubulinas Ig A, Ig M, Ig E, que pueden estar marcadamente reducidas o no detestables (8,27).

El diagnóstico se puede realizar desde la etapa prenatal por medio de la amniocentesis, pero no en las primeras semanas de vida, por el efecto de la Ig G materna (27).

Los estudios recientes han desarrollado técnicas más avanzadas para el diagnóstico de este defecto tales como la utilización de marcadores RFLP, la inactivación del cromosoma X y la PCR (polymerasa chain reaction) (25,27).

El tratamiento que se recomienda en estos casos es administrar inmunoglobulinas de reemplazo y terapia preventiva contra las infecciones (8,27).

La sobrevida de estos pacientes es alta cuando se da un diagnóstico y tratamiento temprano, permitiéndoles alcanzar la etapa adulta y permanecer libre de complicaciones por prolongados períodos de tiempo (27).

La causa más común de muerte en pacientes con XLA, es la pneumonía y/o infecciones crónicas pulmonares, particularmente bronquitis crónica y falla hepática (27).

Otras complicaciones relacionadas incluyen una tendencia incrementada a padecer malignidades tales como linfoma y otros tipos de cáncer como el colorectal, el cual se ha asociado a las infecciones intestinales (8,27,31).
 
 
Reporte del caso

Durante el mes de noviembre de 1999, se recibió en el Laboratorio la orden para cultivo de dos muestras de sangre obtenidas por punción venosa en un niño de 6 años de edad, que fue internado en el Servicio de Medicina 6 del Hospital Nacional de Niños "Dr. Carlos Sáenz Herrera", a finales del mes de octubre con diagnóstico de agamaglobulinemia por ausencia de células B (Síndrome de Bruton), por presentar fiebre y una lesión eritematosa en el glúteo izquierdo identificada como celulitis. Las muestras de sangre fueron inoculadas en botellas de hemocultivo aeróbio de la casa BioMerieux y fueron incubadas en el Sistema Automatizado Vitek, de la misma casa comercial. Después de 6 horas de incubación, el sistema automatizado reportó ambas botellas como positivas, por lo que se procedió a extraer 4 ml del sobrenadante de cada botella y a centrifugarlos independientemente. Del centrifugado, se realizó una tinción de Gram y microscópicamente (100x) se deten-ninó la presencia de bacilos Gram negativos, en forma de curva semejantes a las formas de Campylobacter.

Este centrifugado se cultivó en placas de agar Campylobacter y fue incubado a 42°C en una jarra Gas Pak, sin catalítico y con un sobre generador de gas, por 48 horas. Los organismos aislados tenían una morfología típica en la tinción de Gram modificado; presentaban colonias grandes, semejantes a una gota de agua en el medio de cultivo y fueron catalasa y oxidasa positivos. Por todas estas características, se realizó la identificación como Campylobacter sp.

El paciente se internó y fue tratado con amoxicilina y oxacilina y a los 14 días de haber ingresado se le dio la salida en buenas condiciones. En el mes de marzo del 2000, el paciente presentó una nueva septicemia y una vez más se aisló un Campylobacter sp. de su torrente circulatorio.
 
 
Comentario

La detección oportuna de bacteremia causada por Campylobacter, unido a una adecuada y temprana terapia, es de gran beneficio para pacientes normales inmunológicamente y aun más para pacientes inmunosupresos, como los que presentan agamaglobulinemia ligada a X (XLA), dada su alta morbilidad y mortalidad. Por consiguiente, es importante que los laboratorios estén alertas ante la aparición de Campylobacter en los cultivos provenientes de muestras sanguíneas de esta población.

Las septicemias por Campylobacter son eventos poco frecuentes, aunque su incidencia puede ser mayor de lo detectado. Una de las razones de esta baja frecuencia de aislamiento es la dificultad para aislar este organismo, al requerir de una atmósfera microaerofílica y medio de cultivo de alta riqueza.

Sin embargo, estas dificultades pueden solventarse al usar sistemas automatizados. En el caso que nos atañe, la detección del agente se realizó en un período muy corto (6 horas), lo que redundó en un beneficio especial para el paciente.
  
 
Resumen

Se presenta una revisión bibliográfica sobre Campylobacter con motivo de un caso de bacteremia por este microorganismo. Se señala la capacidad de esta bacteria de resistir la acción bactericida mediada por complemento y por anticuerpos; se discute su susceptibilidad a los antimicrobianos y se señala la necesidad de su diagnóstico temprano para su adecuado tratamiento, especialmente en individuos inmunosupresos.
 
 
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* División de Microbiología, Laboratorio Clínico. Hospital Nacional de Niños, "Dr. Carlos Sáez Herrera". C.C.S.S. San José, Costa Rica.