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Revista Médica del Hospital Nacional de Niños Dr. Carlos Sáenz Herrera

Print version ISSN 1017-8546

Rev. méd. Hosp. Nac. Niños (Costa Rica) vol.32 n.1-2 San José Jan. 1997

 

Revisión acerca de las causas genéticas que provocan inversión del sexo
 
 
Dra. María Adilia Sánchez*
 
 

El sexo va a ser definido primeramente a nivel genético por el establecimiento de los cromosomas sexuales que se encuentren en el cigoto. Esta expresión genética lleva a que las estructuras no diferenciadas, se desarrollen en el tipo de gónadas que corresponde según el estímulo que reciban, para alcanzar finalmente el sexo fenotípico. El contenido cromosómico del cigoto proviene de las células germinales maduras (espermatozoide y óvulo). Estas células se forman a partir del espermatogonio y el oogonio, los cuales han sufrido procesos de división meiótica para reducir el número de cromosomas y constituirse finalmente en células maduras haploides con solamente 23 cromosomas.

Estos procesos de división meiótica tienen también la finalidad de realizar el intercambio de material genético entre los cromosomas homólogos con el fin de asegurar la variabilidad de la especie (8). Una vez que ocurre el establecimiento del contenido cromosómico en el cigoto se iniciará el desarrollo de las gónadas aun no diferenciadas.

En el caso de que exista cromosoma sexual y se produce el factor inhibitorio müelleriano (MIF) en el cigoto, se provoca regresión de los conductos de Müeller y desarrollo de los conductos de Wolff dándose la formación a nivel externo de testículos, debido a la producción de testosterona a partir de colesterol. Si por el contrario el cigoto no tiene el cromosoma sexual Y y no hay producción de MIF y por tanto no hay regresión de los conductos de Müeller y se da el desarrollo de estructuras sexuales femeninas (2). Todo este proceso es bien conocido desde hace varias décadas pero no es sino hasta finales de la década de los 80 cuando algunos investigadores se empiezan a cuestionar qué es lo que contiene el cromosoma Y para que sea determinante en la diferenciación sexual. En 1987 Affara et al. (1), prueban con sondas complementarias a la región del brazo corto del cromosoma y el ADN de individuos que eran fenotípicamente varones pero que a nivel citogenético presentaban cromosomas sexuales XX y descubren que dichas sondas hibridizan, es decir, eran complementarias al ADN de estos individuos. Esto los llevó a deducir que existía material genético del brazo corto del cromosoma Y en estos individuos, logrando establecerse una región responsable del desarrollo testicular en el brazo corto del cromosoma Y. Más tarde, en el 87, Page (11), determina que esta región es un gen ubicado en el Yp al que se llamó gen SRY. Cercana a este gen se encuentra una región pseudoautosómica en la que se realiza intercambio de material genético durante la meiosis, entre el cromosoma Y y el cromosoma X, en el espermatogonio, proceso que se conoce como entrecruzamiento o "crossing over". Page et al. en 1989 así como otros autores (5, 8, 10, 11), logran determinar que al darse el entrecruzamiento entre los cromosomas X e Y, algunas veces ocurría intercambio del gen SRY entre estos cromosomas, ocurriendo pérdida del gen por parte del cromosoma Y y ganancia del mismo por parte del cromosoma X, explicándose el por qué individuos XX lograban desarrollar testículos así como mujeres fenotípicas con cariotipos XY no los desarrollaban. Más adelante, en la época de los 90 ya establecida la importancia del gen SRY productor del factor determinante testicular, se realizan estudios moleculares para el establecimiento de alteraciones que puede sufrir este gen provocando pérdida en su funcionalidad y por tanto inversión del sexo. Dentro de las mutaciones encontradas tenemos mutaciones con sentido (10), en las que el cambio de una base nucleotídica por otra lleva a que el codon codifique por un aminoácido diferente en la proteína. Mutaciones sin sentido (6), cuando se cambia una base por otra, llevan a que se produzca un codon de terminación y se produzca una proteína truncada. Y mutaciones que producen cambio en el marco de lectura (7), ya que al perderse una o más bases se produce un cambio en el marco de lectura de codones codificantes provocándose la producción de una proteína alterada. También, como causa de inversión del sexo, se estableció en 1989 por Scherer et al. (12), duplicaciones repetitivas (tandem) de un segmento del brazo corto del cromosoma X; se encontró esta alteración en dos mujeres fenotípicas con cariotipos XY; se explicó que debido a una doble dosis genética de esta región en esas pacientes, se produce la inversión del sexo. Finalmente llegamos a la causa más conocida de inversión de sexo que es el síndrome del testículo feminizante o la insensibilidad androgénica. Esta consiste, como lo dice su definición, en una falta de estimulación o una insensibilidad de la célula blanco hacia la hormona androgénica. Esta falta de estimulación puede ser completa o parcial y provoca que individuos portadores del cromosoma Y presenten un fenotipo femenino. Dentro de las causas que provocan la de tipo completo encontramos ausencia del receptor androgénico en la célula blanco lo que impide que la hormona llegue al núcleo celular para estimular al ADN. Esta ausencia de receptor androgénico (AR) se puede deber a una deleción completa que ocurre en el gen que codifica para este receptor ubicado en el brazo corto del cromosoma X en las bandas 11 y 12 (4). O bien puede darse por una poca afinidad o poca estabilidad en la unión entre la hormona androgénica y el receptor celular (3). Esta disminución en la afinidad puede ser provocada por deleciones parciales, mutaciones con sentido o mutaciones sin sentido en el gen del receptor androgénico.

La insensibilidad parcial puede darse por un bajo número de receptores celulares o también por afinidad disminuida. En el caso de pacientes con insensibilidad parcial se han reportado fenotipos variables desde los que presentan rasgos mínimos de virilización hasta los que presentan una apariencia masculina completa aunque en todos se ha descrito infertilidad (9).
 
 
Conclusiones

La finalidad de presentar esta revisión es para destacar que un solo cambio de una base nucleotídica en un gen determinante para la definición sexual puede resultar en un fenotipo alterado. Y de la misma forma existe gran variabilidad en los fenotipos que se encuentran debido a la gran cantidad de mutaciones que los pueden provocar. Es decir existe gran heterogeneidad tanto alélica como genética. De ahí que muchas veces el cuadro clínico que presenta el paciente, junto con los niveles séricos hormonales, no coincidan con los síndromes que ya estaban anteriormente bien clasificados.
 
 
Glosario

Alelo: Formas alternativas de un gen en un locus determinado.

Célula haploide: Célula que contiene solamente un miembro de cada par de cromosomas.

Cigoto: Producto de la fertilización de un óvulo y un espermatozoide.

Deleción: Pérdida de material genético.

Fenotipo: Resultado que se observa de la expresión del genotipo y su interacción con factores ambientales.

Genotipo: Constitución genética de un individuo o más, específicamente los alelos que componen un locus.

Heterogeneidad alélica: Consiste en diferentes mutaciones que pueden ocurrir en un mismo locus que producen el mismo fenotipo.

Heterogeneidad genética: Consiste en mutaciones que pueden ocurrir en diferentes locus que producen el mismo fenotipo.

Locus: Cualquier sitio genéticamente definido llámese gen, parte de un gen o secuencia de ADN.

Meiosis: División celular que ocurre solamente en las células germinales de organismos que se reproducen sexualmente; durante ella se producen gametos haploides a partir de células diploides mediante reducción en el número de cromosomas.

Región pseudoautosómica: Región localizada en los brazos cortos de los cromosomas sexuales, cercana al telómero y en la que ocurre intercambio genético mediante entrecruzamiento.

Sonda de hibridización: Fracción de ADN o ARN marcado de aproximadamente 1000bp la cual es usada para detectar sequencias complementarias en el ADN en estudio.
 
 
Bibliografía
 
1. Affara N., Ferguson M., Magenis R. et al.: Mapping the testis determinants by an analysis of the Y specific sequences in males with apparent XX and XO karyotypes and females with XY karyotypes. Nucleic Acids Res. 15:7325, 1987.         [ Links ]

2. Brown T., Lubahn D., Wilson E., et al., Deletion of the steroid binding domain of the human androgen receptor gene in a family with complete androgen insensitivity syndrome: evidence for further genetic heterogeneity in this syndrome. Proc. Natl. Acad. Sci. 85:8151, 1988.         [ Links ]

3. Brown C., Goss S., Lubahn D. et al.: Androgen receptor locus on the human X chromosome: regional localization to Xp 11-12 and description of a DNA polymorphism. Amer. J. Hum. Genet. 44:264, 1989.         [ Links ]

4. Burgoyne P.: Genetic homolgy and crossing over in the X and Y chromosomes of mammals. Human Genet. 61:85, 1982.         [ Links ]

5. Fechner P., Marcantonio S., Jaswaney V. et al.: The role of the sex determining region Y gene in the etiology of the 46, XX maleness. J. Clin. Endocrinol. Metab. 76:690, 1993.         [ Links ]

6. Hawkins J., Taylor A., Goodfellow P. et al.: Evidence for increased prevalence of SRY mutations in XY females with complete rather than partial gonadal dysgenesis. Amer. J. Human Genet. 51:979, 1992.         [ Links ]

7. Jager R., Anvret M., Hall K. et al.: A human XY female with a frame shift mutation in the candidate testis determining gene SRY. Nature 348:452, 1990.         [ Links ]

8. Migeon C., Brown T., Lanes R. et al.: A clinical syndrome of mild androgen insensitivity. J. Clin. Endocrinol. Metab. 59:672, 1984.         [ Links ]

9. Mueller J., Schwartz M. & Skakkebaek N.: Analysis of the sex determining region of the Y chromosome (SRY) in sex reversed patients: point mutation in SRY causing sex reversion in a 46, XY female. J. Clin. Endocrinol. Metab. 75:331, 1992.         [ Links ]

10. Page D., Mosher R., Simpson E. et al.: The sex determining region of the human Y chromosome encodes a finger protein. Cell 51:1091, 1987.         [ Links ]

11. Page D., Brown L. & de la Capelle A.: Exchange of terminal portions of X and Y chromosomal short arms in human XX males. Nature 6129:437, 1989.         [ Links ]

12. Scherer G., Schempp W., Baccichetti C. et al.: Duplication of an Xp segment that includes the ZFX locus causes sex inversion in man. Human Genet. 81:291, 1989.         [ Links ]
 
 
Otras citas de interés
 
A. Berkovitz G., Brown T., Migeon C. et al.: Androgen receptors. J. Clin. Endocrinol. Metab. 12:144, 1983.         [ Links ]

B. Berkovitz G., Fechner P., Zacur H. et al.: Clinical and pathologic spectrum of 46, XY gonadal dysgenesis: its relevance to the understanding of sex differentiation. Medicine Baltimore 70:375, 1991.         [ Links ]

C. Berta P., Hawkins J., Sinclair A. et al.: Genetic evidence equating SRY and the testis determining factor. Nature 348:448, 1990.         [ Links ]

D. Hawkins J., Taylor A. Berta P. et al.: Mutational analysis of SRY: nonsense and missense mutations in XY sex reversal. Human Genet. 88:471, 1992.         [ Links ]

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* Sección de Citogenética, División Hematología, Laboratorio Clínico, Hospital Nacional de Niños "Dr. Carlos Sáenz Herrera", CCSS, San José, Costa Rica.