El efecto de la administración de Dexametasona materna en la prevención del síndrome de distréss respiratorio en el neonato prematuro  
  Virya Elena Castro-Acuña^{1 *} , Antonio José Manrique-Zuluaga¹, Rolando Celada-Quezada² ,  Samuel Olivares-Vassallo¹

 
Resumen

Los estudios reportan una disminución en la incidencia y severidad de membrana hialina, displasia broncopulmonar, hemorragia intraventricular, enterocolitis aguda necrotizante, sepsis, y retinopatía del prematuro; con el uso de betametasona o dexametasona antenatal en embarazos de 24 - 34 semanas. Las dosis de dexametasona que se han comprobado útiles son diferentes a las utilizadas en el Hospital San Juan de Dios, por lo que se decidió realizar un estudio utilizando dos cohortes históricas. Se analizó una muestra de 162 pacientes, de las cuales 77 fueron expuestas a 12 mg. de dexametasona cada 12 ó 24 horas IM (#2 dosis) y 85 pacientes no expuestas. No se encontró diferencia estadística en la incidencia de membrana hialina entre las dos cohortes históricas (p=0.27). Iguales hallazgos se encontraron respecto a la displasia broncopulmonar (p=0.85), retinopatía del prematuro (p=0.15), enterocolitis aguda necrotizante (p=0.48), y sepsis (p=0.48). La única diferencia estadísticamente significativa (p=0.019) fue una reducción en la hemorragia intraventricular en neonatos expuestos a dexametasona. En cuanto a condición de egreso y estancia hospitalaria, tampoco se encontraron diferencias. Del estudio se concluye que no se demostró un beneficio en la reducción de la morbimortalidad del prematuro de 24 - 34 semanas con el uso de dexametasona antenatal a las dosis utilizadas en este hospital; solamente se corrobora una protección para la hemorragia intraventricular.

Palabras claves

prematuridad, recién nacido, dexametasona, maduración pulmonar, membrana hialina, displasia broncopulmonar, hemorragia intraventricular,

Abstract

Clinical trials of antenatal steroids used in pregnant women between 24 and 34 weeks of gestation have demonstrated a reduction in hyaline membrane, broncopulmonary dysplasia, intraventricular hemorrage, necrotizing enterocolitis, sepsis, and premature retinopathy. We decided to conduct a retrospective cohort study since the doses of dexamethasone that have improved neonatal outcome are different than those used in the Hospital San Juan de Dios. We analized a group of 162 women, of which 77 had been exposed to two doses of dexamethasone (12 mg each 12-24 hours IM) and 85 were not exposed. There were no statistically significant diferences between cohorts in the incidence of hyaline membrane (p=0.27), broncopulmonary dysplasia (p=0.85), premature retinopathy (0.15), necrotizing enterocolitis (p=0.48) and sepsis (p=0.48). Only a significant reduction was found in the incidence of intraventricular hemorrage (p=0.019) in exposed neonates. With respect to perinatal mortality and total time of neonatal hospitalization, no diferences were found. In conclusion, the use of antenatal dexamethasone at the doses used in the Hospital San Juan de Dios, did not improve the outcome in premature neonates between 24 and 34 weeks ; we only confirm a protection for the development of intraventricular hemorrage.
 
Key words

Premature, newborn, dexamethasone, pulmonary maturity, hyaline membrane, broncopulmonary dysplasia, intraventricular hemorrage
 
Introducción
 
El parto prematuro ocurre en un 7 - 10% de todos los embarazos contribuyendo en forma importante a la morbimortalidad neonatal, debido a complicaciones como el síndrome de distréss respiratorio (SDR), la displasia broncopulmonar (DBP), la hemorragia intraventricular (HIV), sepsis, enterocolitis aguda necrotizante (EAN), persistencia del ductus arterioso (PDA), retinopatía del prematuro y muerte neonatal (1). El SDR y la HIV son responsables de la mayor parte de las muertes neonatales en los neonatos prematuros e inmaduros. A pesar de que los prematuros presentan inmadurez a todo nivel, el órgano que presenta mayor problema es el pulmón. Los estudios han confirmado los efectos positivos de los corticoesteroides en la maduración de órganos fetales, tales como el sistema cardiovascular, respiratorio, nervioso y gastrointestinal (1). La patología pulmonar se debe principalmente a la inmadurez funcional y/o anatómica del sistema respiratorio fetal. Los principales componentes del surfactante pulmonar son: glicerofosfolípidos (80%), colesterol (10%) y proteínas (10%). Las hormonas que intervienen en la síntesis de los glicerofosfolípidos y proteínas específicas son los glucocorticoides, las hormonas tiroideas, la prolactina, los estrógenos, los andrógenos, las catecolaminas, el factor de crecimiento y la insulina (2,3).

La administración de corticoesteroides se ha investigado entre la semana 24-34 de embarazo en el trabajo de parto de pretérmino (1,4,5), la ruptura prematura de membranas (1,4,5,6), la preeclampsia (1), y otros: diabetes mellitus, sangrados del III trimestre, isoinmunización (1).

Entre los beneficios a corto plazo para el neonato, se ha encontrado una reducción significativa en la mortalidad neonatal (7), y en la incidencia y severidad del SDR y de la HIV (1,5,6,8,9,10,11). Es interesante anotar que la reducción en la incidencia de la HIV no está relacionada con la disminución en la incidencia del SDR (12). Debido a que la HIV contribuye de forma importante con la mortalidad y con alteraciones a largo plazo del desarrollo neurológico del niño, la reducción en su incidencia es un beneficio importante. Se ha observado también una protección contra la DBP en niños de muy bajo peso al nacer(13). En cuanto a la EAN y la PDA (14), los datos aún no son concluyentes (11). Con respecto a la EAN, hay estudios que muestran una disminución significativa en su incidencia (5,15,20).

En los diferentes estudios, en los que se utilizó corticoesteroides, se evidenció que la betametasona y dexametasona fueron los que mostraron mayor eficacia, en comparación con la hidrocortisona o metilprednisolona (1,9,16). Estos dos compuestos tienen actividad biológica idéntica y cruzan la barrera placentaria en su forma activa. No tienen actividad mineralocorticoide (5), su actividad inmunosupresora es relativamente débil y su acción es más prolongada en comparación con el cortisol y metilprednisolona. Es importante resaltar que ningún estudio a la fecha ha evaluado la eficacia relativa de la betametasona versus la dexametasona (9).

Las dosis que se utilizan de betametasona son 12 mg c/24 hrs IM (#2 dosis) y dexametasona 6 mg c/12 hrs IM (#4 dosis) (6). Con estos regímenes se ha encontrado un efecto adecuado. Dosis mayores o más frecuentes no producen mayor beneficio y, más bien pueden incrementar los efectos adversos (1,10).

Los efectos óptimos de los corticoesteroides en la maduración pulmonar, se han observado luego de 24 hrs. de iniciada la terapia y persisten por 7 días (11). Existe evidencia de reducción en la mortalidad, SDR y HIV, aún cuando el lapso de tiempo entre el inicio del tratamiento y el parto es menor a 24 hrs. Por lo tanto, aunque el beneficio óptimo se obtiene luego de 24 hrs. de iniciado el tratamiento, solamente no se justifica el uso de corticoesteroides en caso de que se encuentre ante un parto inminente (1,5).

Los datos que existen actualmente son inadecuados para poder establecer los beneficios clínicos después de 7 días de administrada la terapia (1,5). Algunos autores recomiendan administrar refuerzos cada 7 días si no se ha producido el parto, sin embargo, los beneficios o riesgos potenciales de repetir la terapia se desconocen (1).

Los corticoesteroides administrados a fetos entre las 29 y 34 semanas de gestación, claramente reducen la incidencia del SDR y la mortalidad neonatal (1,10). En fetos entre las 24 y 28 semanas de gestación, no está claro si la incidencia del SDR disminuye. Algunos estudios sugieren que, la incidencia sí se reduce (4,17). No obstante esta controversia, lo que sí se ha comprobado es que la severidad de la HIV disminuye (5,12). En este grupo, lo más importante es la reducción en la mortalidad y en la incidencia de la HIV (17) que se ha observado; por lo tanto, todos los fetos entre la 24 y 34 semanas son candidatos para la terapia con corticoesteroides (17). En fetos mayores de 34 semanas, el riesgo de mortalidad fetal, SDR y HIV es bajo y la evidencia de un beneficio significativo es limitado; por lo tanto, en estos fetos no se justifica el uso de corticoesteroides, a menos que exista evidencia de inmadurez pulmonar.

Dado que los efectos benéficos de los corticoesteroides se han observado con el uso de betametasona y dexametasona a dosis de 12 mg IM c/24 hrs # 2 dosis y 6 mg IM c/12 hrs # 4 dosis respectivamente, el objetivo de este estudio es demostrar si estos efectos se observan en igual magnitud con las dosis utilizadas en nuestro país (dexametasona 12 mg IM c/12-24 hrs #2 dosis).
 
Metodología
 
Según el estudio de Gunkel et al (11), la incidencia de membrana hialina con el uso de esteroides antenatales fue del 38%, mientras que sin esteroides fue de un 80% (11). Utilizando límites de confianza de un 95% obtuvieron un odds ratio de 0.16. Con base a este estudio, se necesitaría una muestra de 83 madres expuestas a esteroides y 83 madres no expuestas a esteroides para demostrar la eficacia del tratamiento, con un poder de asociación de un 80% y límites de confianza para error a -1 de 95%.

Para la recolección de la información, se buscaron los expedientes de los recién nacidos prematuros de 24 - 34 semanas de edad nacidos en el Hospital San Juan de Dios, a partir de 1996 y en forma retrospectiva hasta 1992 para completar el número de la muestra necesaria.

La edad gestacional se calculó con base a una fecha de última regla confiable, corroborada por ultrasonido y/o por el método de Capurro.

El estudio se realizó en forma retrospectiva utilizando dos cohortes históricas:

1- Madres y sus recién nacidos a las que se les había aplicado dexametasona 12 mg IM cada 12 ó 24 hrs (#2 dosis); que corresponden a los casos.

2- Madres y sus recién nacidos a las que no se les aplicó dexametasona antenatal y, que corresponden al grupo control.

Ambas cohortes cumplieron con los criterios de inclusión que fueron:  

• a) Recién nacidos de madres con trabajo de parto prematuro entre las 24 y 34 semanas de gestación.

• b) Recién nacidos de madres con trabajo de parto prematuro por patologías asociados como ruptura prematura de membranas, incompetencia ístmico-cervical, o sepsis urinaria.

• c) Recién nacidos de madres a las que se les debió interrumpir el embarazo entre las 24 - 34 semanas por patologías asociadas como placenta previa, hipertensión arterial inducida por el embarazo, HTA crónica.

• d) Diabetes con control glicémico adecuado o patología de tiroides.

 

Se excluyeron todos aquellos recién nacidos de madres con patologías como Diabetes Mellitus con control glicémico inadecuado; que utilizan drogas ilícitas; con edad gestacional menor de 24 semanas o mayor de 34 semanas; con embarazos múltiples; con polihidramnios u oligoamnios severo.

Se eliminaron los recién nacidos fallecidos sin estudios completos y sin autopsia; con estudios incompletos a su egreso, o con malformaciones congénitas mayores.

Cabe anotar que, aquellas madres a las que sólo se les aplicó una dosis de dexametasona, fueron excluidas del estudio, al igual que aquellas que tuvieron un intervalo mayor a 168 hrs (7 días), desde la aplicación de la última dosis y el parto. Lo anterior, porque se consideraron con tratamiento incompleto; el cual no produce el mismo grado de beneficio que el tratamiento completo. Igualmente, se excluyeron las madres que ameritaban refuerzos cada 7 días, desde la última aplicación de dexametasona y no los recibieron.

Una vez recolectada y revisada la información, se utilizó la prueba de Chi-Cuadrado como de significancia entre proporciones. Se hablará de significancia cuando exista una P L 0.05.

Las variables que se utilizaron para medir la efectividad del tratamiento fueron  la frecuencia y severidad de la membrana hialina, frecuencia de displasia broncopulmonar, enterocolitis necrotizante, sepsis neonatal, hemorragia intraventricular, retinopatía del recién nacido de pretérmino, mortalidad neonatal, días de estancia hospitalaria y condición de egreso.
 
Resultados
 
Se hizo una revisión total de 251 casos, de los cuales se excluyeron 89 casos por diversas razones ; quedando una muestra total de 162 casos, de los cuales, a 77 se les había aplicado dexametasona y 85 se tomaron como controles.

Desarrollaron membrana hialina un 66.3% de los casos y un 75.3% de los controles. Esta diferencia del 9% no es estadísticamente significativa (p=0.27). (Cuadro No. 1)

De los 77 casos, hubo 25 que nacieron en las primeras 24 horas posterior a la aplicación de la dexametasona y 52 que nacieron entre 24 y 168 horas (7 días). Se encontró que del primer subgrupo, el 68% desarrollaron membrana hialina; mientras que de los 52 nacidos entre 24 y 168 horas de aplicado el medicamento, 65.4% desarrollaron membrana hialina (p=0.64; p=0.29). En ambos casos, al comparar los pacientes expuestos con los no expuestos, no se encontró significancia estadística, con valores de p=0.64 y p=0.29 respectivamente.

Con respecto a la retinopatía del prematuro, esta se encontró presente en el 1.3% de los casos y 7% de los controles (p=0.15).

En lo que a hemorragia intraventricular se refiere, solamente en uno de los casos se presentó (1.3%), mientras que en los controles hubo 10 (11.7%).

De los casos estudiados, 6.5% presentaron enterocolitis aguda necrotizante; mientras que en los controles, sólo 3.5% lo presentaron.

La sepsis se presentó en el 69% de los casos y 62.4% de los controles (p=0.48)

Un 7.8% de los casos desarrollaron displasia broncopulmonar, contra un 8.2% de los controles, (p=0.85).

Con respecto a la condición de egreso de los neonatos, se excluyeron 2 casos y 3 controles por haber sido trasladados al Hospital Nacional de Niños. De los 75 casos restantes, 80% egresaron vivos y 20% egresaron muertos; y de los 82 controles, 90.2% egresaron vivos y solamente 9.8% fallecieron.

La estancia hospitalaria se evaluó según intervalos definidos de: 0-7 días, 8-15 días, 16-30 días, y más de 30 días. No se encontró ninguna diferencia que represente significancia estadística entre los casos y controles. (Cuadro No. 2).

El peso promedio de los pacientes con dexametasona fue de 1523 g. con una desviación estándar de 448 g. Los pacientes, a los que no se les aplicó dexametasona, tuvieron un peso promedio de 1624 g. con una desviación estándar de 486 g. Lo anterior tampoco reveló ninguna diferencia estadística (Cuadro No. 2). El peso promedio de los pacientes expuestos versus no expuestos que tuvieron membrana hialina fue, de 1472 vs 1544.

La edad gestacional promedio de los pacientes expuestos a dexametasona fue 31.7 y el de los no expuestos de 31.6 con una desviación estándar de 2.12 y 2.42 respectivamente. Al observar la edad gestacional promedio en los pacientes que desarrollaron o no membrana hialina con respecto a la exposición a dexametasona, se comprueba que los hallazgos en relación a la edad gestacional no tienen diferencia estadística. (Cuadro No. 2)

Igual hallazgo se encontró al analizar los datos respecto el apgar al minuto y 5 minutos.
 
Discusión

El uso de corticoesteroides, para la prevención del Síndrome de Distress Respiratorio del neonato prematuro, está bien establecido en la literatura médica mundial, en la que se reporta una reducción del 40-60% en la incidencia de membrana hialina (18). Llama la atención que en el presente estudio se encontró una reducción de sólo un 9% que no es estadísticamente significativa. Al hacer el mismo análisis, pero tomando en cuenta el tiempo transcurrido desde la última dosis del esquema completo de dexametasona y el parto, se corroboró la no significancia estadística. Es importante hacer notar que, por ser un estudio retrospectivo impide obtener una información adecuada acorde a las necesidades del estudio, como se podría obtener si el estudio fuera prospectivo. Otra razón que podría explicar este hallazgo es; que los estudios realizados (11, 18) para el mismo fin utilizan en su mayoría betametasona y algunos pocos dexametasona; y estos últimos a su vez, emplean la dexametasona con esquemas diferentes a los de nuestro estudio.

Al analizar los datos obtenidos con respecto a la retinopatía del prematuro, se encontró una disminución del 5.7% en los neonatos expuestos a la dexametasona. La falta de significancia estadística que se vuelve a presentar se podría explicar por las razones antes expuestas. Aunque se cuenta con escasa literatura al respecto y poco concluyente, es probable que el tamaño de la muestra tome aún mayor relevancia con esta variable, debido a que es una patología que se asocia con mayor frecuencia en niños de pesos menores a 1000 grs. (peso promedio de casos vs controles es de 1522.86 y 1624.29 respectivamente).

En cuanto a la hemorragia intraventricular, se encontró una reducción del 10.4% en los neonatos expuestos a la dexametasona, lo cual es estadísticamente significativo. Lo anterior demuestra una clara correlación entre el uso de la dexametasona antenatal y la prevención de la hemorragia intraventricular; como se describe en los diferentes estudios (1,11).

Si bien es cierto, hay estudios que demuestran una reducción en la incidencia de sepsis y enterocolitis aguda necrotizante en los neonatos expuestos a esteroides antenatales, existen algunos otros estudios como el de Gunkel et al, que al igual que nosotros, encontraron sorprendentemente un aumento en la incidencia de estas variables. Este aumento, del 3% y 6.6% en la incidencia de enterocolitis aguda necrotizante y sepsis respectivamente, no es estadísticamente significativo. Se ha encontrado evidencia en estudios con animales que la exposición a esteroides madura la barrera de la mucosa intestinal y reduce la colonización bacteriana, cambios que se suponen deberían proteger contra la enterocolitis bacteriana. No obstante, debido a que no se cuenta con información respecto a las prácticas de alimentación, no se puede determinar la influencia que ello pueda tener en los resultados.

La displasia broncopulmonar tampoco demostró una diferencia estadísticamente significativa entre el grupo tratado y no tratado. De hecho, la reducción en nuestro estudio fue de un 0.4%, en comparación con el 5% que se reporta en la literatura. Algunos estudios encontraron necesario hacer un análisis tomando en cuenta el sexo y el peso para poder demostrar una significancia estadística (13), análisis difícil de realizar en nuestro estudio por el tamaño de la muestra analizada.

Al igual que el análisis de la mayoría de las variables anteriores, no se encontró una diferencia estadísticamente significativa entre los neonatos expuestos y no expuestos a dexametasona, con respecto a la condición de egreso.

Se decidió analizar el peso y la edad gestacional según exposición o no a la dexametasona, con el fin de determinar si existe alguna tendencia de estas variables, que puedan estar alterando los resultados del estudio. Sin embargo, según se observa en el Cuadro No. 2; el promedio y distribución según intervalos específicos de peso y edad gestacional, es muy similar, tanto en los casos como en los controles; sin mostrar, ninguna diferencia que pueda estar sesgando los resultados obtenidos. Igualmente, no se observó diferencias cuando se estudiaron estas variables, en relación a membrana hialina.

Los puntajes apgar al minuto y 5 minutos de los casos y controles tampoco mostraron ninguna diferencia estadística, que pueda estar indicando mayor hipoxia neonatal en un grupo determinado de neonatos que sean causa de sesgo de resultados.

Evaluada la información obtenida de este estudio, se puede determinar, como en otros estudios (19), que los recién nacidos prematuros entre las 24 y 34 semanas de gestación de madres que recibieron dexametasona, nacieron en iguales condiciones de maduración pulmonar, que aquellos a los que no se les suministró a su madre corticoesteroides antenatales. Se concluye, que la incidencia de membrana hialina, displasia broncopulmonar, sepsis, retinopatía del prematuro y enterocolitis aguda necrotizante no disminuyen o aumentan en forma estadísticamente significativa con la exposición a dexametasona antenatal. Por otro lado, tampoco se encontró una reducción en la estancia hospitalaria o, disminución en la mortalidad de forma significativa. No obstante, al igual que en otros estudios (19), sí se encontró una correlación estadísticamente significativa, en la prevención de la hemorragia intraventricular. Si bien se podría concluir, que la única razón de utilizar dexametasona antenatal es con el fin de reducir la incidencia de la HIV, una de las principales causas de morbimortalidad en los prematuros; queda la interrogante si estos hallazgos son una consecuencia de un esquema de dexametasona utilizado inadecuadamente. Es importante destacar, que los esquemas de dexametasona antenatal, que se han comprobado científicamente que disminuyen el Síndrome de Distréss Respiratorio, y toda la patología que provoca morbimortalidad del prematuro son los siguientes:

• Dexametasona 4 mg IM c/8 hrs. # 6 dosis
• Dexametasona 5 mg IM c/12 hrs # 4 dosis
• Dexametasona 6 mg IM c/12 hrs #4 dosis

Actualmente, se acepta que el mejor esquema con dexametasona y que da resultados comparables con la betametasona, es el último señalado.

Durante la elaboración del estudio se encontraron algunas limitantes, que impidieron cumplir con la totalidad de los objetivos planteados; una de ellas fue que los expedientes de los recién nacidos, en su mayoría, no contaban con una estadificación de la severidad de las patologías presentadas; razón por la cual no se pudo determinar el efecto de la dexametasona antenatal, como agente reductor de la severidad de la membrana hialina, displasia broncopulmonar, HIV o enterocolitis aguda necrotizante.

Por lo anterior, sería recomendable realizar un estudio prospectivo en conjunto con el Servicio de Neonatología, en donde se compare a un grupo control, con una cohorte expuesta a las dosis recomendadas en la literatura, de dexametasona, y con otra cohorte, expuesta a la dexametasona según los esquemas utilizados en el Hospital San Juan de Dios. Lo anterior para llegar a la unificación de criterios adecuados para la dosificación de dexametasona antenatal.
 

CUADRO 1 INCIDENCIA Y RIESGO RELATIVO NO AJUSTADO DE LAS VARIABLES SEGÚN SU USO DEXAMETASONA ANTENATAL    

Variable	Exposición a Dexametasona	Incidencia (%)	Riesgo relativo (Lín.Confianza 95%) [ valor de p]
Membrana hialina	Sí	66.3	0.88 (0.72-1.08)
(n=162)	No	75.3	[ 0.27]
Retinopatía	Sí	1.3	0.18 (0.02-1.49)
(n=162	No	7.0	[ 0.15]
HIV	Sí	1.3	0.11 (0.01-0.84)
(n=162)	No	11.7	[ 0.019]
EAN	Sí	6.5	1.84 (0.45-7.44)
(n=162)	No	3.5	[ 0.48]
Sepsis	Sí	69.0	1.10 (0.88-1.38)
(n=162)	No	62.4	[ 0.48]
DBP	Sí	7.8	0.95(0.33-2.69)
(n=162)	No	8.2	[ 0.85]
Condición de Egreso vivo	Sí	80.0
(n=134)	No	90.2	2.05(0.95-4.56)
Fallecido	Sí	20.0	[ 0.11]
(N=23)	No	9.8

 
           HIV:    Hemorragia intraventricular;
           EAN:   Enterocolitis aguda necrotizante;
           DBP:   Displasia broncopulmonar.

 

  CUADRO 2 CARACTERISTICAS DE LOS NEONATOS SEGUN USO DE DEXAMETASONA ANTENATAL    

Característica	Neonatos (%) (N=162)	Dexametasona Si(%) (N=77)	Antenatal No (%) (N=85)
Estancia hospitalaria (días)
0-7	19.8	22.6.	17.0
8-15	29.9	30.7.1	29.3
16-30	21.0	8.7	23.2
> 30	29.3	28.0	30.5
Peso al nacer (gramos)
500-999	14.2	14.3	14.1
1000-1499	26.5	28.6	24.7
1500-1999	37.7	42.8	33.0
2000-2499	21.6	14.3	28.2
Edad Gestacional (semanas)
24-27
28-31	8.6	9.1	8.2
32-34	34.0	37.7	30.7
	57.4	53.2	61.2

 
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1 Servicio de Obstetricia, Hospital San Juan de Dios. San José, Costa Rica.
2 Servicio de Neonatología, Hospital San Juan de Dios. San José, Costa Rica.
* Correspondencia Apartado 377-2300, Curridabat