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Revista de Biología Tropical

versión On-line ISSN 0034-7744versión impresa ISSN 0034-7744

Rev. biol. trop vol.49 no.3-4 San José dic. 2001

 

Análisis de varios marcadores genéticos clásicos
en la población de Costa Rica

 

Bernal Morera 1-2 *, Rafael Marín-Rojas 3 y Ramiro Barrantes 4

1 Unitat de Biología Evolutiva, Departamento de Ciencias de la Salud y de la Vida, Universitat Pompeu Fabra, Barcelona, 08003 Barcelona, España. Fax: +34-93.542.28.02.

2 Genómica Int., San José, Costa Rica.

3 Laboratorio Clínico Clodomiro Picado, Hospital San Juan de Dios, CCSS, San José, Costa Rica.

4 Escuela de Biología e INISA, Universidad de Costa Rica, San José, Costa Rica.

* Correspondencia: Bernal Morera. c. Instituto Clodomiro Picado, Universidad de Costa Rica, San José, Costa Rica. Corel: rbt@cariari.ucr.ac.cr bmorera@costarricense.cr

Recibido 29-V-2001. Corregido 07-IX-2001. Aceptado 30-X-2001.

 

Abstract

A study of several loci blood groups (ABO, Diego, Duffy, Kell, Kidd, Lewis, Lutheran, MNSs, P, Rhesus and Secretor), and Hp serum protein was carried out on a sample of 2 196 unrelated Costa Rican individuals of both sexes. Data was classified and analyzed according to geographic regions. Gene frequencies and the goodness of fit to Hardy-Weinberg equilibrium were estimated by the maximum likelihood method. A geographic structuring was observed in the Costa Rican population. All the regions of Costa Rica show higher heterozigosity values than the ones observed in the indigenous Costa Rican groups, but similar or slightly higher than the ones observed in the Spanish populations. The genetic distance analysis evidenced that the regions of Costa Rica group close to each other in intermediate positions between the Amerindians and the Spanish, fact that is coherent with the statement that atributes a intermediate origin to the general population of Costa Rica. The data contradicts the idea that the Central region has a radically different population than the rest of the country. The outcome of these markers revealed poor values of exclusion probability in forensic and paternity cases, which confirms the importance of their replacement for DNA markers in the outlines of human identification of judicial investigation systems. These results are similar to other studies made in Latin American populations.

Key words: Blood groups, haptoglobin, forensic, genetic polymorphism, Costa Rica.

 

En los últimos años la genética humana ha experimentado un desarrollo notable en Costa Rica, el cual coincide en parte con los cambios en el perfil nacional de salud que ha mostrado la emergencia de enfermedades hereditarias causadas en parte por la disminución de otras dolencias y que ha motivado detallados estudios poblacionales (Zumbado y Barrantes 1991) y familiares (ver revisión en Barrantes 1998). Sin embargo, los estudios sistemáticos de antropología genética se han concentrado fundamentalmente en las poblaciones amerindias (Barrantes et al. 1985, Barrantes et al. 1990, Barrantes 1993, Santos et al. 1994). Por esta razón, se hace necesario profundizar en el conocimiento de la estructura genética de la población general de Costa Rica, la cual –de acuerdo con fuentes documentales e históricas– está constituida por la amalgama de, esencialmente, mediterráneos europeos, indígenas americanos y africanos occidentales (Acuña León y Chavarría López 1991, Morera y Barrantes 1995, Meléndez Obando 1997). Tal como ha ocurrido en el resto de América Latina, estos tres grupos étnicos contribuyeron en diferentes proporciones según el área geográfica y –algunas veces– según la clase social, por lo que las poblaciones criollas o mestizas están lejos de ser homogéneas (Roberts 1978). A partir del siglo XVI, se han integrado además al proceso de mestizaje otras minorías étnicas de origen diverso tales como otros centroamericanos, chinos, coreanos, italianos, judíos, otros latinoamericanos, etc.

A pesar de que el estudio de la variabilidad humana es clave para entender la estructura genética de las poblaciones y por sus aplicaciones en casos como el consejo genético y las ciencias forenses, no se conoce bien la distribución de los marcadores genéticos en la población general costarricense. La mayoría de los estudios, realizados con un enfoque clínico, se han limitado a loci individuales, a saber ABO y Rh (Picado y Trejos 1942, Echandi 1953, Monge et al. 1964, Brenes 1978, Roberts 1978, Lizano y Sandí 1980, Rodríguez y Villegas 1981, Marín-Rojas et al. 1986a, b, Echandi Cruz y Valverde Chaves 1992), haptoglobinas (Marín-Rojas et al. 1979) y hemoglobinas (Elizondo y Zomer 1970, Sáenz et al. 1980). Publicaciones posteriores sobre los sistemas Secretor (León et al. 1994), MNSs (Marín- Rojas y León 1996), Diego (Marín-Rojas y Duarte Sibaja 1997) y Kidd (Morales-Cordero y Marín-Rojas 1997) mantuvieron el método de locus único. Tal enfoque presenta el inconveniente de que cada marcador podría estar mostrando su propia historia o incluso los eventuales sesgos de muestreo, en vez de permitirnos reconstruir el perfil genético de la población en general (Cavalli-Sforza y Bodmer 1981). Por otra parte, Rojas et al. (1999) investigaron 12 marcadores de ADN –principalmente dinucleótidos– en el Valle Central de Costa Rica; sin embargo, el escaso tamaño de la muestra analizada (n = 40) y la forma no aleatoria –basada en apellidos– descrita por dichos autores para la selección de la mayoría de sus sujetos de estudio sugieren cautela a la hora de interpretar la representatividad de sus resultados.

En consecuencia, se carece aún de un análisis genético poblacional, integral y pormenorizado que incluya a todo el país. En el presente trabajo se examinan las frecuencias génicas de varios marcadores clásicos en una muestra representativa de la población costarricense y se exploran sus variaciones en términos de ubicación geográfica. Además, se estima el desempeño de estos marcadores con propósitos de identificación humana para casos forenses y de paternidad.

 

Materiales y métodos

Regionalización: Se dividió el país en cinco regiones: Atlántica, Central, Chorotega, Norte y Sur; para lo que se utilizaron los límites políticos de los cantones contenidos principalmente en cada región, atendiendo razones históricas y geográficas (Fig. 1).


Recolección de los datos: Los datos provienen de 2 196 individuos adultos de todo el país, de ambos sexos y no emparentados, que fueron examinados para la resolución de disputas de paternidad en el Departamento de Ciencias Forenses, Organismo de Investigación Judicial, del Poder Judicial de Costa Rica. Se determinaron los polimorfismos de los grupos sanguíneos ABO (ABO), Diego (DI), Duffy (FY), Kell (KEL), Kidd (JK), Lewis (LE), Lutheran (LU), MNSs (MNS), sistema P (P), Rhesus (RH) y Secretor (SE) y de la proteína sérica haptoglobina (HP). Los fenotipos fueron determinados con reactivos comerciales el mismo día de toma de la muestra, de acuerdo con las instrucciones de los fabricantes, tal y como es descrito por Marín-Rojas (1979). Dado que no todos los sistemas fueron examinados en todos los individuos, el tamaño de la muestra varía entre sistemas. En aquellos loci en que el tamaño de la muestra no supera los 50 individuos, las respectivas frecuencias génicas fueron calculadas pero excluidas de los subsecuentes análisis.

Análisis estadístico: Las frecuencias génicas fueron calculadas mediante el estimado de máxima verosimilitud y su bondad de ajuste al equilibrio de Hardy-Weinberg (HW) fue probada mediante un chi-cuadrado (2 ) para cada sistema por región y para la muestra completa, por lo que se hicieron 73 pruebas. Para el análisis de los datos se utilizó el programa Arlequin (Schneider et al. 1997). En el cálculo regional de frecuencias génicas, los individuos fueron agrupados según su cantón de nacimiento, utilizando como fuente de información su cédula de identidad. Los datos fueron organizados según las regiones y sistemas genéticos.

Distancias genéticas y árboles: Se computaron las distancias de Reynolds et al. (1983) basadas en F ST entre cada par de poblaciones. Se buscó un balance entre el número de unidades poblacionales y el número de sistemas génicos que han sido caracterizados en ellas, por lo que se escogieron dos niveles de análisis para estimar las distancias genéticas. En un primer enfoque se maximizó la información genética disponible para cada población: las frecuencias estimadas a partir de 11 loci (ABO, DI, FY, HP, JK, KEL, LE, MNS, P, RH y SE) con 32 alelos fueron utilizadas para calcular las distancias genéticas entre las cinco poblaciones regionales de Costa Rica. En un segundo enfoque, se maximizó el número de poblaciones a ser comparadas, restringiéndose a los datos disponibles de nueve loci (ABO, FY, HP, JK, KEL, LE, MNS, P y RH) con 26 alelos, lo que permitió estimar una matriz de distancias genéticas entre las citadas poblaciones regionales y los pueblos amerindios costarricenses (Bribrí del Atlántico, Boruca, Cabécar del Atlántico y Guaymí (Barrantes 1993)) y dos poblaciones de España relacionadas históricamente con Costa Rica (Madrid y Vizcaya del País Vasco (Calafell 1995)). Los valores faltantes para los loci JK y P en la comunidad de Madrid fueron completados con las respectivas frecuencias alélicas de españoles en general (Calafell 1995).

Se generaron árboles filogenéticos a partir de las matrices de distancias por medio del algoritmo de "neighbor-joining" (Saitou y Nei 1987). Las ramas en que se obtuvieron valores negativos se llevaron a cero. Los árboles se dibujaron por medio del programa Tree View (Page 1998).

Se realizó un análisis de "bootstrap" con 1 000 repeticiones corridas al azar con reemplazo del conjunto de datos. La desviación estándar de estas distancias de "bootstrap" se utilizó para estimar la robustez del árbol. Cada presencia de una agrupación particular en el árbol se cuantificó como un porcentaje respecto a los 1 000 árboles. Los porcentajes sobre el 50 % se anotaron como indicadores de robustez estadística de una agrupación. Estos análisis se realizaron con los programas Gendist, Neighbor, Seqboot y Consense del paquete PHYLIP 3.5 (Felsenstein 1989).

Análisis estadístico forense: A partir de los resultados obtenidos con los marcadores genéticos se estimó la heterocigosidad esperada (He) para cada locus y la heterocigosidad promedio (H) para cada región. Se siguieron los mismos criterios comentados arriba, un primer análisis a partir de los 11 loci que incluyen la información total disponible y un segundo análisis restringido a los nueve loci que permiten comparar con las poblaciones referentes de España y las indígenas de Costa Rica. Por otra parte, se calculó la probabilidad acumulada de discriminación forense (PD) y el poder de exclusión (PE) de paternidad (Gaensslen 1983, Weir 1996).

 

Resultados

Las frecuencias fenotípicas y genotípicas de los diferentes sistemas polimórficos aparecen listadas para la población total de Costa Rica en el Cuadro 1 y para las diferentes regiones geográficas en estudio en los Cuadros 2-6. El sistema FY presenta desviaciones respecto al equilibrio de Hardy-Weinberg en la sumatoria nacional y en las poblaciones regionales Atlántica, Central y Norte (Cuadros 1, 2, 3 y 5).


Las distancias genéticas entre las poblaciones regionales de Costa Rica aparecen en el Cuadro 7, en tanto que el árbol sin raíz generado a partir de dicha matriz de datos se presenta en la Fig. 2. Se observa la existencia de una cierta estructura genética en Costa Rica, la cual no concuerda del todo con la localización geográfica de las regiones. Así, mientras que las regiones vecinas Norte y Central forman un grupo robusto (encontrado en 85 % de las repeticiones de "bootstrap"), las regiones costeras Atlántica, Chorotega y Sur ramifican juntas, a pesar de su separación geográfica, lo que confirma la presencia de una estructuración interna.


La matriz de distancias genéticas entre las poblaciones regionales y los grupos étnicos amerindios de Costa Rica y las dos comunidades de España aparece en el Cuadro 8. El respectivo árbol filogenético sin raíz se presenta en la Fig. 3. Se evidencia que, tras la reducción en el número de loci analizados, dichas unidades poblacionales regionales mantienen la misma topología en el árbol que en el análisis anterior. En este nuevo entramado, las regiones de Costa Rica de origen hispanomestizo se agrupan próximas entre sí, en posiciones intermedias entre las poblaciones de España y las amerindias. Por un lado, el grupo constituido por las poblaciones españolas es muy robusto (99 %); y por el otro, la agrupación formada por los pueblos indígenas costarricenses también es muy robusta (96 %), aun cuando su estructura interna parece no estar claramente definida.


Los resultados de heterocigosidad esperada para cada locus se presentan en los Cuadros 1-6. La heterocigosidad promedio de regiones y poblaciones de comparación aparecen en el Cuadro 9. Todas las regiones de Costa Rica presentan valores de H semejantes entre sí, los cuales son a su vez equivalentes o ligeramente mayores a los observados en las poblaciones españolas. Por el contrario, tales valores de diversidad genética son claramente mayores que los bservados en las poblaciones indígenas costarricenses.

El cálculo de PE a partir de todos estos marcadores arrojó una probabilidad de exclusión de paternidad del 70 %. Por otra parte, los grupos sanguíneos ABO y SE conjuntamente dieron un valor de 13.3 % de probabilidad de exclusión forense (PD).


 

Discusión

El conocimiento de la distribución de estos marcadores genéticos tiene gran relevancia antropológica y, debido a la gran cantidad de información acumulada (Cavalli-Sforza et al. 1994), posiblemente son tan útiles como los marcadores de ADN para la reconstrucción de los eventos histórico-evolutivos de las poblaciones de origen mezclado reciente. En este contexto, el presente estudio constituye el primer perfil genético completo y detallado de la población de Costa Rica.


Las frecuencias génicas observadas para los loci ABO, HP y RH en el ámbito nacional no difieren significativamente de los resultados de las publicaciones previas sobre la población costarricense ya antes mencionadas. Son relevantes los resultados obtenidos con el locus FY, el cual muestra un desequilibrio de HW en las regiones Central y Atlántica. Dicho sistema Duffy es uno de los mejores loci para distinguir el origen africano reciente, ya que el alelo Fy*X tiene una frecuencia del 98.7 % en africanos occidentales y falta en los otros grupos étnicos; a la inversa, el alelo Fy*1 es bastante frecuente en europeos y amerindios pero prácticamente está ausente en africanos (Vogel y Motulsky 1986). Podría suponerse que el desequilibrio observado es un reflejo de la expansión de la población afrocaribeña desde la región Atlántica al Valle Central. Dichas poblaciones se han mantenido como comunidades reproductoras separadas (Madrigal et al. 2001) y solo recientemente han iniciado un proceso de mezcla racial e integración cultural (Meléndez y Duncan 1989). Un apoyo para esa sugerencia se obtiene al reanalizar los datos de Elizondo y Zomer (1970), en los cuales también se puede observar que tal desequilibrio de HW existe en el sistema de la ß-hemoglobina en la región Atlántica. Este no es el caso de la región Chorotega, en donde las raíces parcialmente africanas de la población se remontan hasta la segunda mitad del siglo XVI (Sáenz et al. 1980). A diferencia de las regiones Atlántica y Central, el desequilibrio de HW observado en la región Norte podría atribuirse a un efecto del pequeño tamaño de muestra.




Los cálculos de heterocigosidad por locus y por región no apoyan la idea de que el Valle Central de Costa Rica tenga una población genéticamente homogénea como se ha sugerido en el pasado (Uhrhammer et al. 1995, Freimer et al. 1996, Mc Innes et al. 1996, Reus y Freimer 1997, Telatar et al. 1998, Service et al. 2001). Este aspecto tiene profundas implicaciones sobre la búsqueda de genes implicados en enfermedades complejas en esta población, motivo por el cual está siendo objeto de una investigación más detallada (Morera et al. en preparación).



Los análisis de distancias genéticas mostraron la presencia de una estructuración geográfica en la población costarricense. Se utilizó el algoritmo de "neighbor-joining" para acceder las relaciones entre las distintas poblaciones de Costa Rica y sus referentes de España, precisamente porque conduce a árboles sin raíz. Esto evita la interpretación equívoca del árbol como una serie de sucesivas fisiones a partir de un punto inicial (Calafell 1995), ya que en las poblaciones mezcladas el modelo de fisiones no se cumple y, en vez de eso, las distancias corresponden a una cualificación directa de las proporciones de mezcla (Cavalli-Sforza y Bodmer 1981). Por tanto, las posiciones relativas de las poblaciones regionales de Costa Rica en los árboles filogenéticos están necesariamente influidas por el proceso de mezcla que, en primera instancia, originó dichas poblaciones. Así, la posición de la regiónCentral en la topología interna del árbol de Costa Rica (Fig. 2 y 3) contradice la idea de que esta población es radicalmente diferente a las demás regiones del país, ni mucho más próxima a España, como se ha supuesto algunas veces (Saborío 1992, Freimer et al. 1996). Las regiones Atlántica y Chorotega tienden a ramificar juntas, a pesar de su completa separación geográfica, lo que concuerda con la existencia de mayores frecuencias de alelos de origen africano (FY y HB) en ambas regiones costeras. En el contexto más amplio (Fig. 3), la posición de las poblaciones regionales, intermedia entre las de España y de los pueblos indígenas costarricenses, es coherente con el planteamiento que atribuye un origen mestizo a la población general de Costa Rica (Morera y Barrantes 1995).



Por otra parte, las normas de la Sociedad Internacional de Genética Forense exigen la existencia y publicación de datos poblacionales que sustenten los análisis bioestadísticos en los casos en que no se encuentre una exclusión, tanto en las investigaciones biológicas de paternidad como en los análisis de vestigios biológicos de interés criminalístico (Carracedo et al. 1997). Esto requiere del conocimiento preciso de la estructura genética poblacional. Por lo tanto, desde una perspectiva práctica, vale rescatar que los datos aquí presentados sirvieron de base para la introducción de los análisis probabilísticos en los dictámenes de paternidad para los tribunales costarricenses. A pesar de que el cálculo de PE muestra que los marcadores en conjunto tan solo brindan un 70 % de probabilidad de exclusión de paternidad, estos resultados son semejantes a los encontrados en otras poblaciones latinoamericanas como la de Nuevo León, México (Cerda-Flores et al. 1999). Entretanto, la probabilidad de exclusión forense es más pequeña aún (13.3 %) ya que solo los marcadores ABO y SE son útiles en casos forenses, debido a que los demás grupos sanguíneos son rápidamente degradados al ser expuestos a los factores ambientales. Para los propósitos de identificación humana, los pobres valores de exclusión que aportan estos marcadores, confirman la importancia de su substitución definitiva por los marcadores de ADN que son más resistentes a la exposición ambiental de las evidencias biológicas (Morera y Jiménez-Arce 1998) y mucho más informativos (Rojas et al. 1999). De momento, esta información ha sido de gran utilidad práctica en el planeamiento del muestreo aleatorio que sustenta los estudios presentes y futuros de los marcadores hipervariables de ADN nuclear, orientados a la estimación de parámetros probabilísticos forenses en la población en Costa Rica (Morales et al. 2001).


Si bien la tendencia mundial apunta hacia la consolidación definitiva de la tecnología del ADN con fines forenses, en varios países latinoamericanos aún se continúa utilizando los marcadores clásicos. El caso de Costa Rica ejemplifica la reticencia y lentitud del sistema judicial para efectuar dicho cambio e ilustra sobre las grandes dificultades que presentan los círculos académico-legales, para comprender la diferencia cualitativa que existe entre la prueba de ADN y la "prueba heredobiológica" de los grupos sanguíneos (Trejos Salas 1999). Con estos antecedentes y dado que el texto de la ley (Anónimo 1996, Anónimo 2001) no impide que los exámenes de paternidad ni los dictámenes forenses incluyan marcadores clásicos, ni tampoco obliga a sobrepasar un umbral estadístico mínimo en el poder de exclusión como si ocurre en otras legislaciones (i.e. 99.73 % en España), este trabajo podrá ser de utilidad al valorar la conveniencia de mantener tales marcadores dentro de los esquemas rutinarios de identificación humana en los sistemas de investigación judicial.

 

Agradecimientos

Estamos en deuda con Ana Isabel Morales por su valiosa ayuda. B.M. recibió una beca de la Agencia Española de Cooperación Internacional (AECI). Esta investigación fue financiada por la Universidad de Costa Rica (Proyecto No. 111-90-068).

 

Resumen

Se realizó un estudio de varios loci de grupos sanguíneos (ABO, Diego, Duffy, Kell, Kidd, Lewis, Lutheran, MNSs, P, Rhesus y Secretor) y de la proteína sérica haptoglobina en una muestra de 2 196 costarricenses no emparentados y de ambos sexos. Los datos fueron clasificados y analizados de acuerdo con la región geográfica de origen de los individuos. Se estimaron las frecuencias génicas y su bondad de ajuste al equilibrio de Hardy-Weinberg mediante el método de máxima verosimilitud. Se observó la existencia de una estructuración geográfica en la población de Costa Rica. Todas las regiones de Costa Rica presentan valores de heterocigosidad mucho mayores a los observados en los pueblos indígenas costarricenses, pero semejantes o ligeramente mayores a los encontrados en poblaciones de España. El análisis de distancias génicas evidenció que las regiones de Costa Rica se agrupan próximas entre sí, en posiciones intermedias entre las amerindias y las de España, hecho que es coherente con el planteamiento que atribuye un origen mestizo a la población general de Costa Rica. Además, los datos contradicen la idea de que la región Central tiene una población radicalmente diferente a las demás regiones del país. Estos marcadores revelan pobres valores de probabilidad de exclusión forense y de paternidad, lo que confirma la importancia de su reemplazo por marcadores de ADN en los esquemas de identificación humana de los sistemas de investigación judicial. Tales resultados son similares a los encontrados en otras poblaciones latinoamericanas.

 

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