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Las enfermedades transmitidas por vectores generan una gran problemática de salud pública a nivel nacional e internacional, implicando cuantiosos costos y repercusiones en morbilidad y mortalidad para la población. El dengue constituye hoy la arbovirosis más importante transmitida por mosquitos del género Aedes, principalmente por Aedes aegypti.1 Este mosquito también transmite la fiebre del chikungunya, la fiebre amarilla y la infección por el virus de zika. Una sexta parte de las infecciones mundiales asociadas a discapacidad se atribuye a enfermedades transmitidas por vectores, y más del 90% de esta fracción se debe a agentes transmitidos por mosquitos. De hecho, los parásitos de la malaria contribuyen más a esta carga que cualquier otro patógeno.2
El control de vectores es un desafío constante para enfermedades antiguas y para enfermedades que representan nuevas amenazas. El brote reciente de virus del zika (ZIKV) y la reemergencia de la fiebre amarilla, aunado al incremento del dengue y chikungunya, ha resaltado la importancia de un control sostenible de vectores, y la urgencia de acelerar la capacidad global a responder a estas amenazas.3
De acuerdo con datos del Ministerio de Salud costarricense, boletín epidemiológico fecha 29 junio 2017, se han reportado 185 casos confirmados por zika, de los cuales 27 corresponden a mujeres embarazadas, y 4 casos de síndrome congénito asociados a la enfermedad.4 Asimismo, se ha reportado un número de casos acumulados de 180 por chikungunya y 2018 por dengue. Esto evidencia la importancia epidemiológica de tales enfermedades en el país.4
Las corrientes estratégicas empleadas para la prevención de estas enfermedades se han enfocado en reducir la población del vector con medidas ya conocidas, como: la eliminación de criaderos naturales y artificiales, el empleo de repelentes e insecticidas, el uso de ropa adecuada, los mosquiteros, etc. Hace poco tiempo salió al mercado la vacuna tetravalente Dengvaxia, comercializada por la farmacéutica Sanofi Pasteur.5 Desafortunadamente, con excepción de la vacuna, que sí ha mostrado evidencia en países endémicos,6 las estrategias mencionadas no han tenido el éxito deseado al detener la transmisión de dichas enfermedades, sobre todo en países endémicos.7
La manipulación genética de poblaciones de insectos para control de plagas se ha realizado por algún tiempo, pero son pocos los casos donde mosquitos manipulados genéticamente han sido liberados al campo, y ninguno en el que de forma exitosa hayan invadido las poblaciones meta.8 Por esto, han surgido nuevos enfoques para enfrentar la problemática. Uno de ellos es el uso de relaciones simbióticas naturales entre organismos (mosquitos y bacterias del género Wolbachia), como método para frenar la transmisión del virus.9 Hallazgos a cargo de Hoffman y colaboradores demostraron que estrategias con bacterias del género Wolbachia pueden emplearse como un acercamiento práctico para la supresión del dengue, con potencial para ser usado en amplias áreas.8
Wolbachia: Wolbachia es un género de bacterias endosimbiontes, gram negativas, pertenecientes al orden Rickettsiales, que participan en diversas relaciones simbióticas con varios organismos, principalmente artrópodos y nemátodos.
Este género de bacterias fue identificado por primera vez en el ovario del mosquito Culex pipiens, en 1920.10
Wolbachia presenta un gran potencial como agente controlador de enfermedades vectoriales, debido a varias características que la hacen única. Primeramente, es quizá una de las bacterias endosimbiontes más comunes en el mundo. Se estima que está presente en el 60% de las especies de insectos descritas, lo que la hace muy fácil de obtener.10-15
Asimismo, esta bacteria tiene la capacidad para inducir diversos fenotipos reproductivos en sus hospederos, como feminización, muerte de machos, partenogénesis, e incompatibilidad citoplasmática.16-18 Este último fenotipo de incompatibilidad citoplasmática es la clave que utiliza la bacteria para aumentar su proporción en las poblaciones de mosquitos y asegurar su propagación.19
De igual forma, Wolbachia puede inhibir la replicación viral, lo cual ocasiona la reducción de la transmisión del virus del dengue a través del mosquito. Esto lo realiza compitiendo por espacio y nutrientes que podría ocupar el virus, o estimulando el sistema inmune del mosquito, de manera que produzca ciertos péptidos antimicrobianos que inhiben la replicación viral.20
Aedes aegypti no porta a Wolbachia de manera natural,21 22 pero los embriones de sus huevos pueden ser infectados mediante microinyecciones. Existen 2 cepas de Wolbachia que han sido introducidas a los mosquitos Aedes aegypti, WMel y WMelPop, cada una con diferentes mecanismos en la reducción de la transmisión viral, pero con la capacidad de conferir protección ante la infección del virus del dengue.21
Modelos a nivel mundial
“Eliminate dengue” es una estrategia de control biológico implementada por investigadores de la Universidad de Monash, en Australia, con el fin de erradicar la transmisión del dengue en zonas endémicas del planeta, mediante la introducción de la bacteria Wolbachia en poblaciones silvestres de mosquitos. Esta introducción se efectúa con la liberación periódica en el medio ambiente de mosquitos infectados, hasta que la bacteria se fije en las poblaciones naturales de mosquitos. La estrategia se está aplicando en países como: Australia, Brasil, Colombia, Vietnam, Indonesia e India (www.eliminatedengue.com).
Australia fue el país pionero en donde se realizó el primer trabajo de campo del equipo de “Eliminate dengue”, en dos comunidades urbanas al norte del país, en las cuales se liberaron mosquitos infectados con Wolbachia, en un periodo aproximado de 10 semanas.8 Un mes posterior a su liberación, más del 90% de los mosquitos nativos portaban Wolbachia, lo que demostró que esta bacteria puede ser introducida de forma sencilla en la naturaleza.
Dengue
El agente causal del dengue, los virus dengue (DENV), se han expandido geográficamente a lo largo de dos décadas y en este momento afectan a más de 100 países.23 En el trópico y subtrópico cerca de 2,5 billones de personas se encuentran en riesgo de contraer la infección,24 lo que corresponde a alrededor del 40% de la población mundial.25 Los cuatro serotipos de dengue (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4) son transmitidos por el mosquito Aedes aegypti y Aedes albopictus.24 La fiebre del dengue y sus condiciones asociadas, como lo es el dengue hemorrágico, están emergiendo globalmente, como la arbovirosis más importante tratada hoy en la población humana.26 27
Según datos de la OMS, se producen 390 millones de infecciones por dengue cada año, 28 de las cuales 96 millones se manifiestan clínicamente.29 En el trópico y países subtropicales hay al menos 100 millones de personas infectadas al año.30
Asimismo, en las últimas décadas ha aumentado la incidencia de dengue en el mundo, escalando de 2,2 millones en 2010 a 3,2 millones en 2015.28
Con respecto al empleo de cepas de Wolbachia, en una investigación a cargo de Ye y colaboradores, hallaron que la cepa wMel retrasa de manera significativa el tiempo que le toma a la saliva del mosquito convertirse en infecciosa, y disminuye el título del virus en la saliva del mosquito. Además, mostraron que la infección con la cepa wMel suprime la producción de saliva en mosquitos, lo que puede en parte explicar los hallazgos.25 Un mosquito infectado con Wolbachia que adquiere dengue, puede entonces tener una reducción de su esperanza de vida y tener una habilidad reducida de transmitir el dengue.31
En otra investigación a cargo de Ferguson y colaboradores, se encontró que wMelPop confiere una alta resistencia a la infección por DENV en tejido abdominal, y previene de forma amplia la infección diseminada por wMel. Esto redujo la prevalencia de mosquitos con saliva infecciosa.32
Zika
Con la aparición del virus del zika en nuestro país, el uso de Wolbachia podría cobrar aún mayor importancia. Este virus está causando un brote explosivo en lo que concierne a enfermedades febriles en las Américas. No hay antirretrovirales eficaces o vacunas autorizadas para el virus y, al igual que en el caso del dengue, las estrategias de control del mosquito no han logrado contener el virus.33
En Medellín, Colombia, se ha empleado la cepa wMel de Wolbachia en mosquitos infectados, y se ha reportado que estos han reducido la competencia del virus zika. Los mosquitos silvestres expuestos a sangre contaminada con el ZIKV presentaron altas tasas de infección, diseminación y transmisión, como se esperaba. En contraste, los mosquitos colombianos infectados con la cepa wMel, que ingirieron sangre contaminada con ZIKV, mostraron menor competencia. 33
Chikunkunya
En el caso del virus chicungunya (CHIKV), este se asemeja al dengue y a otras enfermedades producidas por arbovirus, pero la patología que causa está más asociada a dolor articular; en algunos pacientes puede progresar a artralgias crónicas con duración de meses a años.34 El CHIKV también crea una gran preocupación, ya que al menos 44 países están experimentando brotes autóctonos.34 Resultados obtenidos en Colombia demuestran que Wolbachia bloquea de forma efectiva la transmisión potencial de CHIKV en A. aegypti. Mosquitos infectados con Wolbachia pueden ser usados de forma simultánea para controlar DENV y CHIKV. 34 Asimismo, la cepa wMel ha conferido protección contra el CHIKV y la fiebre amarilla en A. aegypti.10 Por lo tanto, estos resultados apoyan el uso de Wolbachia como una estrategia contra las infecciones virales transmitidas por A. aegypti mencionadas.
Desventajas
Algunas desventajas de la aplicación de estos métodos son la posible resistencia que desarrollaría el virus ante la presencia de la bacteria en el mosquito, debido a que los virus del dengue son de tipo ARN y estos tienen altas frecuencias de mutaciones.35
La introducción de nuevos alelos hace que el mosquito sea más difícil de controlar por métodos convencionales.19 Por lo tanto, la acumulación de mutaciones puede llevar a que emerja un nuevo serotipo de dengue, que rápidamente superaría la protección brindada por Wolbachia. Otro punto por considerar es que cada cepa de Wolbachia tiene un efecto único en el vector, por lo que se dificulta la predicción de cómo afectara al mosquito una vez que sea liberado.
Conclusión
El impacto epidemiológico no se basa en individuos, sino en poblaciones definidas por áreas espaciales, por lo tanto, la estrategia debe emplearse en un área geográfica lo suficientemente grande como para contabilizar el descenso en el número de casos.4
A nivel mundial se han hecho esfuerzos conjuntos con respecto a esta problemática. De hecho, el 30 de mayo de 2017 se llevó a cabo la asamblea número 70 de la Organización Mundial de la Salud, donde se propuso un enfoque estratégico como parte de una nueva respuesta al control de vectores para 2017-2030.3
En el caso de nuestra realidad nacional, el reto consistirá en convertir esta prometedora estrategia en una política de intervención de salud pública, mediante el apoyo de los sectores políticos pertinentes, específicamente el Programa de Control de Vectores en el Ministerio de Salud. Para implementar esta estrategia en el país se requiere un trabajo en conjunto donde podrían estar involucrados: la Universidad de Costa Rica, el Ministerio de Salud y la Universidad de Monash, en Melbourne.
Es decir, es necesario un trabajo intersectorial que involucre diferentes entes envueltos en distintas esferas, como los son: académico, político y comunitario.
Asimismo, sí hay evidencia que respalda que la bacteria se transmite de forma eficaz entre los mosquitos una vez liberada dentro de una comunidad, y que esta puede instaurarse en una población por medio de los mecanismos de patogenicidad. Esto equivale a menos mosquitos portadores de la enfermedad en zonas endémicas, traduciéndose en menos casos y, por lo tanto, en menos costos.
