Efectos no hipolipemiantes de las estatinas

Allan Ramos-Esquivel, Carlos León-Céspedes

Departamento de Fisiología, Escuela de Medicina.Universidad de Costa Rica.

Abreviaturas: GTPasa, Guanosín trifosfatasa; LDL, Lipoproteína de baja densidad; NADPH, nicotinamida –

adenina dinucleótido fosfato; NF- KB, Factor nuclear kappa B; PCR, Proteína C Reactiva;TH, Linfocito T colaborador.

Correspondencia: Allan Ramos Esquivel Correo electrónico: allanramoscr@yahoo.com

Resumen

Las estatinas se han convertido en una de las drogas más prescritas en el mundo. Este tipo de fármacos es utilizado en el tratamiento de la dislipidemia y en la prevención de la enfermedad cardiovascular. Recientemente ha surgido nueva evidencia sobre sus mecanismos de acción y son bien conocidas sus propiedades pleiotrópicas, más allá de la disminución de los niveles de colesterol. Esta característica farmacodinámica ha llamado la atención de muchos investigadores quienes sugieren su uso en diferentes enfermedades que se centran en la inflamación, en desórdenes de la inmunidad y en la proliferación celular. Aunque hay amplia evidencia que reconoce su eficacia en diversos modelos de enfermedades, todavía existe una falta de estudios que apoyen su uso en la práctica clínica. En este trabajo se revisa el mecanismo de acción de estos fármacos y de la base fisiopatológica que sugiere su uso clínico en diferentes enfermedades.

Descriptores: Estatinas, enfermedad de alzheimer, artritis reumatoide, osteoporosis, cáncer, sepsis.

Key Words: statins, alzheimer disease, rheumatoid arthritis, osteoporosis, cancer, sepsis.

Recibido: 20 de febrero de 2007 Aceptado: 17 de julio de 2007

El descubrimiento realizado a finales de la década de los años setenta, de los derivados del Penicillium citrinun como inhibidores de la estereidogénesis -que llevó al aislamiento de las estatinas y a su posterior uso clínico en la prevención de eventos cardiovasculares- ha llegado más allá de lo que pudieron imaginarse quienes realizaron aquel trascendente hallazgo.¹ El conocimiento de que los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA reductasa poseían efectos "pleiotrópicos", es decir, efectos inicialmente inesperados en diversas vías metabólicas cuando solo se está inhibiendo la síntesis del colesterol, condujo a utilizar esta clase de fármacos en diferentes patologías con un fondo fisiopatológico común. Para comprender lo anterior, es necesario revisar las diferentes acciones y vías que el colesterol y sus intermediarios metabólicos ejercen en la homeostasis del ser humano.

Las primeras evidencias

Una de las primeras investigaciones en reconocer que el efecto de las estatinas era mayor que el esperado con la disminución de la concentración de colesterol fue el estudio WOSCOPS.² En esta publicación, los pacientes tratados con pravastatina presentaron una disminución del riesgo de enfermedad cardiovascular cercana al 35%. Esta disminución resultó ser mayor a la esperada según la ecuación para el cálculo del riesgo del estudio Framingham. En el estudio se tomó como base el sexo, la edad, el nivel del colesterol plasmático y del colesterol asociado a las lipoproteínas de alta densidad (HDL), el fumado, la presión sistólica y la presencia o ausencia de "diabetes mellitus".²

Posteriormente, en 1999, el estudio CARE³ demostró una reducción del riesgo relativo del 32% en todos los eventos cerebrovasculares de cualquier causa, lo cual sugirió un efecto de la pravastatina mayor que el de disminuir la concentración lipídica. Más adelante el estudio HPS⁴ comprobó la tesis preexistente de que la disminución de la concentración de lípidos, por sí sola, no explica la disminución total del riesgo cardiovascular en el grupo tratado con estatinas. Más aún, datos del estudio MIRACL⁵ demostraron que en tan solo 16 semanas se produce una disminución de los episodios de isquemia miocárdica recurrente, en aquellos pacientes con antecedente de angina inestable o de infarto agudo de miocardio no Q. Para que este efecto se logre en tan poco tiempo, se sugiere la existencia de otra acción probablemente "antiinflamatoria" que posibilite una estabilización de la placa aterosclerótica.⁶

Uno de los resultados interesantes que se han hallado en distintos estudios con estatinas, es que su uso previene la aparición de eventos cerebrovasculares de tipo isquémico, aún cuando no existe clara evidencia de que la hipercolesterolemia sea un factor de riesgo establecido para un evento cerebrovascular.^7-8 Así, por ejemplo, según datos del estudio ASCOT – LLA, el primero que demostró los beneficios de la terapia hipolipemiante en la prevención primaria de enfermedad cardiovascular en pacientes sin dislipidemia (con concentraciones de colesterol sérico menor a 250 mg/dL), se presentó una reducción significativa del riesgo de eventos cerebrovasculares fatales o no de un 27%.⁹

A pesar de estos promisorios resultados, otros estudios (tanto observacionales como prospectivos) han señalado una relación directa del bajo nivel sérico del LDL – colesterol con hemorragia intracraneana, sobre todo en pacientes con enfermedad cerebrovascular previa,^10-12 así como con transformación hemorrágica de un ictus.¹³ A pesar de lo anterior, otras investigaciones no han mostrado tal asociación, quizás por diferencias en algunas características en relación con los individuos seleccionados para cada estudio (sexo, edad, tabaquismo, presencia de hipertensión arterial, entre otros)_.^{3, 5, 14–21}

Los anteriores efectos benéficos de las estatinas, los cuales se extienden a áreas más amplias que la prevención primaria o secundaria de eventos relacionados con la dislipidemia, han conducido a la implementación de nuevas investigaciones sobre los diversos mecanismos de acción ejercidos por este tipo de fármacos.

¿Cómo ejercen sus efectos pleiotrópicos las estatinas?

Al inhibir la 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA reductasa, se disminuyen las concentraciones del mevalonato, el cual es un intermediario de los isoprenoides: farnesilpirofosfato y geranilgeranilpirofosfato. Estos intermediarios, a su vez, tendrán importantes funciones, dentro de las cuales destacan la modificación de proteínas transmembrana, mediante su isoprenilación. Miembros de la familia de proteínas Ras constituyen un sustrato para la isoprenilación como modificación postraduccional. La actividad supresora de las estatinas sobre la acción de las proteínas Ras, Rho y Rac, ilustra la vasta cantidad de funciones de dichas macromoléculas.²² Para citar algunos ejemplos, hoy se conoce que la familia de GTPasas Rho se une a receptores de membrana para organizar el citoesqueleto de actina de la célula. Esta modificación del citoesqueleto es fundamental para la célula eucariota, pues no solo le permite motilidad y adaptación en su medio, sino que en células con una función específica, posibilita la liberación de citoquinas, la generación de vesículas fagocíticas, e incluso la migración celular y la adhesión plaquetaria.²³

Otra de las acciones que la modificación del citoesqueleto puede generar es el aumento en la actividad y expresión de la sintasa inducible del óxido nítrico.²⁴ Con la actividad de esta enzima, es posible generar un mensajero químico capaz de aumentar el flujo sanguíneo en un determinado tejido. Es de esta forma como, al regular el flujo sanguíneo, se puede disminuir el tamaño de un ictus y mejorar la función neurológica posterior a tal evento en animales de experimentación.²⁵ Quizás esto pueda explicar por qué los pacientes tratados con estatinas se benefician en términos de prevención secundaria de un evento cerebrovascular de tipo isquémico.

Otro de los efectos que puede generarse a partir de la isoprenilación de ciertas proteínas es la producción de radicales libres. La mayoría de estos provienen de la acción de la NADPH oxidasa del endotelio, la cual es activada por la acción de la angiotensina II mediante la unión con su receptor tipo 1.²⁶ Las estatinas, mediante la isoprenilación de las proteínas Rac 1, impide que estas se trasladen del citosol hacia la membrana celular en el proceso de activación de la NADPH oxidasa. Además, estos fármacos inciden en la disminución de la expresión del receptor de angiotensina 1, mediante la desestabilización del ácido ribonucleico mensajero.²⁷ La regulación a la baja que ejercen las estatinas sobre este receptor, facilita el entendimiento de la razón por la que estos fármacos son potencialmente útiles en la insuficiencia cardiaca, en la cual es bien conocido el aumento del tono simpático y la existencia del estrés oxidativo.^28-29

Los efectos de las estatinas sobre el endotelio son aún mayores.³⁰ Así, por ejemplo, se conoce actualmente que existe un aumento significativo de la respuesta vasodilatadora del endotelio vascular al cabo de un mes de tratamiento con simvastatina, a pesar de no existir aún disminuciones en el nivel del colesterol sérico.³¹ Más recientemente se comprobó que esta respuesta del endotelio también se presenta en pacientes portadores de insuficiencia cardiaca, posterior a seis semanas de administrada una estatina, lo cual podría tener efectos clínicos positivos, al menos teóricamente.³² Asimismo, existe un favorecimiento del flujo vascular mediante la expresión inducida por las estatinas de la enzima ciclooxigenasa 2.³³ La generación de prostaciclinas, (específicamente prostaglandina I2 y E2), mediante esta vía metabólica, posibilita que las estatinas tengan acciones vasodilatadoras, antiagregantes y antiinflamatorias.

Otro de los efectos demostrados de esta clase de fármacos es la disminución de la expresión de la endotelina 1, un potente vasoconstrictor que se genera en el mismo endotelio gracias a la acción de metaloproteinasas, mediante la regulación transcripcional del precursor de la endotelina 1.³⁴ Este es otro punto en el cual indirectamente se inhibe la disminución del flujo tisular y se impide la agregación plaquetaria, un paso trascendental en la formación de un coágulo y en sus evidentes implicaciones clínicas.

Del mismo modo, las estatinas poseen efectos antiinflamatorios mediante diversas acciones. Así, por ejemplo, se conoce desde hace más de 10 años que la fluvastatina genera una disminución en la expresión de moléculas de adhesión, las cuales participan en la primera fase de la aterogénesis y de los procesos inflamatorios en general.³⁵ Además, la cadena de reacciones químicas intracelulares que llevan a la expresión y modulación de sustancias y promotores inflamatorios (como el NF-κB), es dependiente de proteνnas GTPasas pequeρas que, como se explicó antes, requieren isoprenilarse para su activación.³⁶

Similarmente, el mismo óxido nítrico ha demostrado un efecto inhibidor de la interacción vascular con los leucocitos migrantes. Se conoce que la reducción del óxido nítrico favorece la agregación plaquetaria, la adherencia de los monocitos y neutrófilos y aumenta la quimiotaxis de los monocitos.³⁷ Este efecto sobre las moléculas de adhesión es visible tras apenas 18 horas de la administración de simvastatina, lo cual afirma que el efecto es independiente de la disminución del colesterol plasmático y es en parte mediado por la inhibición de la P-selectina en el endotelio vascular.³⁸ De igual forma, se ha comprobado que la lovastatina interactúa directamente con las integrinas, ejerciendo un impedimento estérico, en particular en la proteína conocida como antígeno asociado a la función del linfocito 1 (LFA-1), con lo cual se genera una abolición de la interacción célula – endotelio.³⁹ La actividad antiinflamatoria de las estatinas es determinada por la disminución de marcadores séricos de la inflamación, dentro de los cuales destaca también la disminución de la proteína C reactiva (PCR). El estudio CARE demostró que la magnitud en la disminución del riesgo en los pacientes tratados con pravastatina era mayor en quienes tenían elevadas concentraciones de PCR.³ Similarmente, datos del estudio AFCAPS sugieren que una reducción de la PCR con el uso de lovastatina, es capaz de prevenir eventos coronarios, aún en pacientes sin dislipidema "abierta".⁴⁰ Esta observación, así como la evidencia de la PCR como factor de riesgo cardiovascular independiente,⁴¹ ha generado que se estén llevando a cabo investigaciones con el fin de que aquellos pacientes sin alteraciones en sus concentraciones de lípidos, pero con la presencia de este marcador elevado, puedan recibir estatinas y beneficiarse clínicamente de ello.⁴²

La influencia de las estatinas se ejerce también en los linfocitos T. La atorvastatina favorece la liberación de interleuquinas 4, 5 y 10, y del factor transformante del crecimiento beta (TGF-β), favoreciendo la respuesta T_H2, a la vez que promueve la diferenciación del linfocito T_H0 a T_H2. Con esta evidencia se sugiere una acción protectora de las estatinas en enfermedades autoinmunes mediadas por linfocitos T_H1.^43-44 La primera prueba de un posible efecto inmunomodulador de las estatinas se observó en 1995, cuando seadministró pravastatinaapacientes postrasplantados de corazón, pues se evidenció que el grupo tratado con pravastatina obtuvo una menor tasa de rechazo, un menor compromiso hemodinámico, una mayor sobrevida y una menor vasculopatía coronaria en el órgano trasplantado.⁴⁵ Hoy se conoce que las estatinas suprimen efectivamente la expresión del complejo de histocompatibilidad mayor tipo II, por un efecto dependiente de la inhibición de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA reductasa, en células específicas, quizás mediante un mecanismo de expresión génica a un nivel transcripcional.⁴⁶

Otro efecto observado con las estatinas es la modulación del crecimiento celular. Las proteínas Ras y Rho regulan también señales de traducción que se encargan de la transcripción de genes involucrados en la proliferación y diferenciación celular, así como en la apoptosis. Mutaciones en los genes que codifican por estas proteínas forman oncogenes encontrados en una amplia variedad de tumores; por ejemplo, en un 90% de las neoplasias de páncreas, 50% de las tumoraciones de colon y tiroides y, aproximadamente, en un 30% de las leucemias mieloides y en el cáncer de pulmón.⁴⁷

Con tal base teórica, aparecieron rápidamente diversos estudios que demostraban la evidencia de que las estatinas impedían la expresión de señales precancerosas. Para ilustrar tales propiedades, se conoce que la cerivastatina inhibe señales de metástasis en células tumorales de mama.⁴⁸ Además, se introdujo suficiente prueba de las propiedades apoptóticas de las estatinas sobre algunas líneas celulares neoplásicas, como las presentes en la leucemia mieloide aguda y en el neuroblastoma, en una vía que involucra tanto la diminución del mevalonato como la isoprenilación de proteínas.⁴⁹ Más aún, el uso de lovastatina podría potenciar la acción de agentes quimioterapéuticos como el cisplatino o el fluoruracilo en el manejo del cáncer de colon.⁵⁰

Más recientemente se ha esclarecido que la actividad apoptótica de las estatinas proviene de señales mitocondriales, con la posterior activación de las caspasas 3 y 9.⁵¹ Esta propiedad distintiva de actuar sobre células tumorales se ve favorecida por la mayor expresión de la enzima 3-hidroxi-3 metilglutaril CoA reductasa en tales tejidos. Así pues, se ha estimado que la actividad enzimática se puede elevar desde dos a ocho veces en células leucémicas o de carcinoma de pulmón,⁵² lo cual favorece una acción selectiva y efectiva de las estatinas sobre las células tumorales.

Adicionalmente, las estatinas ejercen una acción reguladora de la angiogénesis que es dosis dependiente e independiente de las concentraciones plasmáticas de lípidos. Es importante recordar que tanto la placa aterosclerótica como una masa tumoral, necesitan aporte vascular para su crecimiento, de ahí que esta acción inhibitoria de las estatinas puede colaborar en la explicación de su utilidad en tales patologías.⁵³

Los anteriores son solo unos ejemplos de las múltiples vías que son afectadas con el uso de las estatinas y que fundamentan su experimentación clínica en tan diversas enfermedades, como se expondrá a continuación.

Enfermedad de Alzheimer

Esta entidad nosológica es la causa más frecuente de demencia en la población general.⁵⁴ A mediados de la década de los noventa se comprobó experimentalmente que altas concentraciones de colesterol influían en el sitio de corte que las secretasas realizan en la proteína precursora del amiloide, favoreciendo así el depósito de este en el tejido cerebral y, por ende, sus efectos deletéreos.⁵⁵ Además, es importante tener en cuenta la función que la apoproteína E y el receptor de LDL cumplen en la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer, ya que llevan a cabo el aclaramiento de los productos que favorecen el acúmulo y el depósito del amiloide beta.⁵⁶ Este mismo receptor de LDL participa en el transporte del colesterol a través de la barrera hematoencefálica.⁵⁷ Más aún, recientes avances en la fisiopatología del Alzheimer han dado lugar a nuevas teorías que concuerdan en que el estrés oxidativo es una vía común para la aparición y progreso de la enfermedad. La presencia de proteínas oxidadas genera una disminución de los niveles de adenosíntrifosfato intracelulares, un aumento en la exotoxicidad mediada por el calcio, anormalidades estructurales en las terminaciones nerviosas y la hiperfosforilación de la proteína Tau.⁵⁸

Con esta base tan convincente, es muy obvio suponer por qué las estatinas se empezaron a utilizar en esta patología. Actualmente, se cree que las estatinas ejercen este efecto mediante la inhibición de la respuesta inflamatoria mediada por la microglia, estimulada, a su vez, por la presencia del amioloide beta.⁵⁹ La administración de estatinas en modelos de esta enfermedad ha generado una disminución de la actividad de la NADPH oxidasa, de la concentración de radicales libres y de la liberación de citoquinas.⁶⁰ Esta inhibición se relaciona con la supresión de las proteínas GTPasas no isopreniladas, las cuales conforman la cascada de reacciones intracelulares que dan origen a la expresión de mediadores inflamatorios.^{61– 62}

Aunque no existen estudios de alta evidencia clínica sobre la eficacia real de las estatinas en la enfermedad de Alzheimer, sí se han llevado a cabo estudios clínicos que sugieren cierta utilidad de este tipo de fármacos.⁶³ En un estudio de cohorte se concluyó que aquellos pacientes que tomaban una estatina presentaban una disminución (de un 60% a un 73%) en la prevalencia del diagnóstico probable de la enfermedad de Alzheimer, en comparación con pacientes mayores de 60 años que no la utilizaban.⁶⁴ En otro estudio caso-control (con 284 pacientes caso y 1 080 controles) se concluyó que aquellos individuos mayores de 50 años a quienes se les prescribieron estatinas, presentaban un riesgo relativo de 0.29 (p=0.002) de desarrollar demencia (de cualquier tipo), independientemente de las concentraciones de lípidos.⁶⁵ Sin embargo, existen otros estudios que no han demostrado tal asociación protectora ^66-68 e incluso han sugerido un deterioro en la función cognitiva de cierto grupo de pacientes.⁶⁹

Osteoporosis

Diversos estudios han relacionado la aterosclerosis y la calcificación vascular con la osteoporosis, basados en múltiples teorías.^70-71 Así, por ejemplo, la activación osteoclástica se ve favorecida por citoquinas con función inflamatoria,⁷² como el factor estimulante de colonias 1, el factor de necrosis tumoral alfa, y el ligando de unión al receptor activador de NF-κB (RANKL) tambiιn presente en la placa aterosclerσtica.⁷³ Asimismo, se conoce que los lípidos oxidados promueven la resorción ósea y la evolución a osteoporosis.⁷⁴ Por lo anterior, las estatinas parecen ser un medicamento útil en esta patología, ya que no solo comparten propiedades antiinflamatorias, sino que también poseen características moduladoras sobre la formación y resorción ósea,^{72, 75-76} a parte de que comparten un mecanismo de acción similar al grupo de fármacos de los bifosfonados.⁷⁷

Estudios epidemiológicos, como el seguido en la población de Framingham, han demostrado que mujeres postmenopáusicas con preservación de la densidad mineral ósea presentan menos eventos de enfermedad cardiovascular,⁷⁸ y que pacientes posmenopáusicas con concentraciones de LDL colesterol altas, tenían una probabilidad mucho mayor de presentar osteopenia u osteoporosis.⁷⁹

Diversos estudios, también de baja evidencia clínica, han demostrado una reducción del riesgo de fracturas incluso de hasta un 60% en diferentes poblaciones con el uso de estatinas.^80-84 Más aún, un metaanálisis sugiere un efecto beneficioso de este grupo de fármacos en dicha patología.⁸⁵ A pesar de ello, otras investigaciones observacionales no han encontrado tal beneficio.⁸⁶

Aunque existe una base fisiopatológica cada vez más elucidada sobre los mecanismos de desarrollo de la osteoporosis, todavía no se han llevado a cabo estudios con alta evidencia clínica para recomendar el uso de estatinas en esta patología. No obstante, las investigaciones anteriores empiezan a sentar las bases para la evolución del uso de nuevos agentes farmacológicos sobre blancos específicos de la fisiopatología de esta enfermedad.

Artritis reumatoide

En el caso de esta patología no solo es útil un fármaco que controle los síntomas articulares, sino también una droga capaz de disminuir el mayor riesgo cardiovascular que presentan estos pacientes⁸⁷ por la avanzada aterosclerosis.⁸⁸ Por los efectos antiinflamatorios e hipolipemiantes de las estatinas, estos fármacos serían considerados ideales para alcanzar tales objetivos.

Existe únicamente un estudio aleatorizado, prospectivo y doble ciego, que señala la eficacia de la atorvastatina a 40mg/día, en las manifestaciones clínicas de la artritis reumatoide (específicamente en el grado de edema articular) y en la modificación de factores de riesgo cardiovascular no clásicos.⁸⁹ Los efectos de los inhibidores de la 3-hidroxi-3metilglutaril CoA reductasa son consecuencia de su efecto inmunomodulador y antiinflamatorio, los cuales disminuyen el desarrollo de la sinovitis,^90-91 y consigue efectos estabilizadores sobre el endotelio vascular.⁹² Es bien conocido el aumento en la morbilidad y mortalidad cardiovascular de los pacientes portadores de artritis reumatoide,⁹³ de ahí la importancia de esclarecer si el uso de estatinas provee un beneficio en términos de disminución de eventos cardiovasculares en estos pacientes. Además, estudios recientes⁹⁴ han demostrado otro efecto de las estatinas en pacientes con artritis reumatoide, pues producen una reducción de la rigidez arterial, otro factor de riesgo independiente para la enfermedad arterial coronaria.⁹⁵

Cáncer

Estudios retrospectivos y metaanálisis de estudios aleatorizados, demuestran una disminución de diferentes tipos de neoplasias en pacientes que consumen estatinas;^96-97 por ejemplo, con respecto al cáncer colorrectal,⁹⁸ el cáncer de próstata agresivo^99-100 y el cáncer de mama;¹⁰¹ o bien, han señalado un efecto sinérgico cuando se utilizan con agentes quimioterapéuticos en algunos tipos de neoplasias.^{50, 102} No obstante, otros estudios han mostrado un efecto nulo en la prevención del riesgo de cáncer colorrectal, de pulmón o de mama.^103-105 A pesar de no existir todavía estudios contundentes y de alta evidencia clínica que respalden el uso de las estatinas, como terapia preventiva o adjunta, para algún tipo específico de cáncer,¹⁰⁶ esta clase de drogas ha permitido esclarecer una vía sensible a nuevos agentes farmacológicos,¹⁰⁷ los cuales regulan tanto el control del ciclo celular, como la apoptosis y la angiogénesis, blancos ideales por apuntar en las enfermedades neoplásicas.

Procesos infecciosos y sepsis

Los efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios mencionados han dado lugar a diversas investigaciones sobre los efectos de las estatinas en procesos infecciosos.¹⁰⁸ Así pues, estudios experimentales en roedores con sepsis, han demostrado un aumento de la sobrevida cuando se les administraba atorvastatina, simvastatina o pravastatina, en comparación con placebo.¹⁰⁹ Por otra parte, en humanos, un estudio caso-control realizado con voluntarios sanos, comparó la activación de los receptores tipo Toll de los monocitos, posterior a la inoculación de lipopolisacárido en sujetos a los que se les administró previamente simvastatina (80mg) o placebo. Este estudio demostró una menor activación de dichos receptores en los sujetos que tomaron simvastatina, y con ello, una reducción en las citoquinas efectoras.¹¹⁰

Otros estudios (observaciones, prospectivos y de cohorte) han demostrado que el uso de las estatinas se asocia con un riesgo menor de hospitalización por sepsis,¹¹¹ con una menor incidencia (71,2 versus 88,0 por 10.000 por año) de dicha patología (al compararlo con sujetos que no las utilizaron)¹¹² y un menor riesgo de presentar sepsis severa (2,4 por ciento versus 19 por ciento, con un riesgo relativo de 0,13 y una reducción del riesgo absoluto de 16,6 por ciento).¹¹³ Otro estudio de cohorte, mostró una reducción significativa en la mortalidad por bacteremia en sujetos que estaban recibiendo estatinas, en comparación con el grupo control. Incluso, este estudio señaló que la mortalidad fue aún menor en pacientes quienes continuaron su tratamiento con estatinas después del diagnóstico de bacteremia (1,8% contra 18,3% p=0,0002).¹¹⁴

Los anteriores estudios son una muestra más de otro potencial efecto clínico de esta clase de fármacos, que debe ser confirmado por estudios aleatorizados y prospectivos de mayor nivel de evidencia.¹¹⁵

Conclusión

Se han propuesto, de esta forma, algunos estudios existentes con esta clase de fármacos con tan múltiples mecanismos de acción. El descubrimiento de estos mecanismos ha permitido conocer nuevas vías por medio de las cuales se controla el ciclo celular, la actividad inflamatoria e inmunológica, entre otras funciones celulares. Con cada descubrimiento se abren nuevas puertas que establecen innovadores blancos de acción para el desarrollo de drogas; al mismo tiempo, se permite comprobar por qué los efectos de las estatinas han llegado a límites tan amplios, aunque quizás no superen a los tratamientos estándares de cada patología mencionada. Finalmente, aunque la base teórica parece responder las dudas sobre la utilidad de tales fármacos en tan diversas enfermedades, es necesaria la prudencia para emplear una terapéutica con alta evidencia clínica que permita tratar eficazmente estas enfermedades, pues que actualmente la Food and Drugs Administration (F.D.A.) aprueba el uso de dichos fármacos solo ante la presencia de dislipidemia.

Agradecimiento: A la M.L. Marianela Camacho Alfaro, profesora de la Escuela de Filología, Lingüística y Literatura de la Universidad de Costa Rica, por la revisión del estilo del artículo.

Abstract

Statins have become one of the most prescribed drugs in theworld.This medications are in the treatment of dyslipidemia and in the prevention of cardiovascular diseases. Recently, new evidence has emerged about their mechanisms of action and their pleiotropic properties well beyond lowering cholesterol levels. This pharmacodynamic action has called the attention of many investigators who suggest their use in several diseases centered on inflammation, immune disorders and cell proliferation. Although there is wide evidence that recognizes its efficacy in several disease models, there is still a lack of studies to approve their use in clinical practice. We present a review of their pharmacodynamic properties focusing on the pathophysiology that suggests their clinical use in the treatment of several diseases.

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