Resumen

El cáncer gástrico es una de las neoplasias que produce mayor mortalidad en la población mundial. A pesar de que las tasas de incidencia están disminuyendo, sigue siendo un problema de salud pública. La información y el conocimiento sobre la epidemiología de este tumor es abundante. Aquí se presenta una revisión bibliográfica actualizada sobre los factores de riesgo mejor documentados y aceptados por la comunidad científica: infección por Helicobacter pylori, dieta, susceptibilidad genética y nivel socioeconómico. Además, se analizan formas de enfrentar esta patología, por medio de la prevención (consumo de frutas y verduras) y la detección temprana con Rayos X y marcadores biológicos (pepsinógenos séricos), en poblaciones o grupos identificados como de alto riesgo. Se hace hincapié en las interrogantes y retos que plantean los nuevos conocimientos.

Descriptores

Cáncer gástrico, Helicobacter pylori, susceptibilidad genética, interleucinas, dieta, prevención, detección temprana, pepsinógenos.

Recibido: 15 de enero, 2002
Aceptado para publicación: 23 de abril, 2002

Abreviaturas : PG=Pepsinógeno; VacA= Citotoxina vacuolizante A ; cagA= gen A asociado a citotoxina.
 

A pesar del descenso continuo de las tasas de incidencia y mortalidad, por cáncer gástrico, este continúa siendo la segunda causa de muerte por cáncer en el mundo ¹. En el año 2000 el número de casos nuevos fue mayor de un millón, dos tercios de los cuales aparecieron en los países en desarrollo; ese número aumenta cada año debido al envejecimiento de la población. Las tasas más altas se presentan en Japón, China, Corea, países del Este de Europa, países tropicales de América del Sur y Costa Rica. Las tasas más bajas ocurren en la población blanca de los Estados Unidos, Australia y África ^1-3.

La supervivencia de los pacientes con cáncer gástrico es muy baja, tanto en los países industrializados como en los que están en vías de desarrollo, debido a que la mayoría de los casos se diagnostican en etapas avanzadas, cuando la probabilidad de curación es muy reducida ^4,5. En Japón, las tasas generales de supervivencia son considerablemente mayores gracias a los programas masivos de detección temprana, lo que permite aplicar el tratamiento oportuno ^6,7.

La mayoría de los tumores del estómago son de origen epitelial (97%), se clasifican como adenocarcinomas y han sido divididos en dos principales tipos: difuso e intestinal.

Difieren en su epidemiología, etiología, patogénesis y comportamiento. El adenocarcinoma de tipo difuso o indiferenciado, produce metástasis más temprano, se presenta por igual en toda la población, es más frecuente en poblaciones jóvenes que el intestinal y está más relacionado con factores genéticos ^8-10.

El adenocarcinoma de tipo intestinal es bien diferenciado, de crecimiento expansivo y es prevalente en poblaciones de alto riesgo de cáncer gástrico y en hombres de mayor edad.

Se ha relacionado con factores ambientales. La disminución de la incidencia de cáncer gástrico se atribuye principalmente a la disminución del tipo intestinal. Los cambios que preceden a la aparición de este tipo de cáncer son la gastritis crónica atrófica, la metaplasia y la displasia. El proceso completo tarda por lo menos dos décadas ^11,12. En todas las etapas de este proceso interactúan la predisposición genética, los factores de riesgo y los factores de protección, facilitando, retrasando o evitando el desarrollo del cáncer .
 

Factores de riesgo y protección

La infección con Helicobacter pylori, especialmente desde edades tempranas, la historia familiar de cáncer gástrico, el bajo nivel socioeconómico, la producción endógena de nitrosaminas, la alta ingesta de compuestos nitrosados eirritantes y el bajo consumo de frutas y verduras, han sidoasociados con mayor riesgo de padecer cáncer gástrico detipo intestinal. Las variaciones geográficas en las tasas deincidencia de este tumor, las tendencias temporales decrecientes y las variaciones del riesgo en las poblacionesque emigran, sugieren que existen factores ambientales que cumplen un papel importante en la carcinogénesis gástrica.
 

Heliocobacter pylori y cáncer gástrico

Se reconoce que la infección con Helicobacter pylori es la principal causa de gastritis crónica, úlceras pépticas y el principal factor de riesgo para el desarrollo de cáncer gástrico. La infección se adquiere, en la mayoría de los casos, en la infancia, y es capaz de permanecer en el hospedero toda la vida. Sin embargo, solo un grupo muy pequeño desarrolla cáncer gástrico o úlceras pépticas, mientras que un gran número de infectados (más del 70%) son asintomáticos ^13-17. Los aspectos más relevantes de la infección son: la inflamación crónica, la proliferación celular excesiva y la disminución de la secreción ácida, lo cual puede modular el proceso de carcinogénesis ^18-20. Surge la pregunta sobre cuáles son las circunstancias o mecanismos que predisponen al hospedero infectado para que desarrolle las patologías gástricas más o menos severas.

Algunos estudios sugieren la existencia de cepas de H. pylori más virulentas, de acuerdo con algunos fenotipos de lamisma. Las cepas productoras de la toxina VacA y las que poseen el gen cagA, han sido asociadas con mayor riesgo de metaplasia intestinal y cáncer gástrico ^21,22. Sin embargo, algunas investigaciones encontraron que la fuerza de la asociación varía entre diferentes poblaciones, o no se encuentra asociación ^23,24, ni se han podido identificar en la bacteria, los genes o polimorfismos de mayor riesgo para úlceras o cáncer ^{25, 26}. Actualmente, varios factores de virulencia de la bacteria, están siendo ampliamente investigados.

Por otra parte, investigaciones recientes muestran que los pacientes infectados y que presentan gastritis atrófica severa, gastritis predominante en el cuerpo o metaplasia intestinal, tienen mayor riesgo de cáncer gástrico, así como también aquellas personas con úlceras gástricas o pólipos hiperplásicos. Pero no existe ese riesgo entre los pacientes con úlceras duodenales ²⁷. Se ha postulado que las enfermedades gástricas, asociadas con la infección por H. pylori se deben principalmente a una inapropiada regulación de la respuesta inmune y que la respuesta antiinflamatoria contribuye a la patogénesis del cáncer ^28,29. El supuesto anterior se debe a que dentro del grupo de personas infectadas por H. pylori, las que presentan determinados polimorfismos del gen IL-1B, que codifica la citoquina inflamatoria interleucina-1ß, tienen mayor riesgo de padecer lesiones precancerosas y cáncer gástrico. Esos polimorfismos, en presencia de H. pylori, causan sobre expresión de la proteína IL - 1ß, lo que produce una disminución significativa de las secreciones ácidas del estómago ^30,31, que junto con la hipoclorhidria, crean un ambiente de riesgo de cáncer gástrico ^32-34, que incrementado el daño, permitiendo la acumulación de bacterias y sus toxinas y de mediadores antiinflamatorios.

Se sospecha que el resultado final de la infección está determinado por la extensión y severidad de la inflamación gástrica (gastritis extensiva al cuerpo, hipoclorhidria y atrofia), la cual depende de interacciones complejas entre la edad en que fue adquirida la infección, los mecanismos de respuesta inmune del huésped, la virulencia de la bacteria y la dieta ^{13,25,27,29,34}.
 

Historia familiar

El riesgo de padecer cáncer gástrico es mayor en personas con una historia familiar positiva de cáncer gástrico^35-39. Esta disposición puede ser el resultado de factores genéticos ambientales. También se ha demostrado que la prevalencia de metaplasia intestinal y de gastritis atrófica e hipoclorhidria es significativamente mayor en familiares de pacientes con cáncer gástrico, infectados por H. pylori, que en controles también infectados ^40,41. Brenner et al. (2000) encontraron que la infección por la cepa cagA positiva y una historia familiar de cáncer gástrico, eran factores independientes, y los sujetos que reunían esas dos condiciones tenían 16 veces más riesgo de padecer este tumor ³⁸.

Como se discutió antes, la herencia de polimorfismos que disminuyen la secreción ácida del estómago (p.e. IL-1B) , en presencia de H. pylori, podría explicar, en parte, el mayor riesgo de padecer cáncer gástrico en las personas infectadas por esa bacteria y con una historia familiar positiva. Estos serían marcadores útiles para identificar individuos con alto riesgo de cáncer gástrico y dirigir los esfuerzos para erradicar la bacteria, o darles seguimiento tendiente a detectar el cáncer en etapa temprana.
 

Dieta

La conclusión más consistente sobre el vínculo entre la dieta y el cáncer gástrico, ha sido que las dietas altas en vegetales frescos y frutas reducen el riesgo de cáncer gástrico ^42-45. Esa asociación está especialmente ligada con el consumo de frutas y verduras que contienen antioxidantes. Así, la menor ingesta de ese tipo de alimentos o los niveles séricos bajos de
beta-carotenos, tocoferoles, y vitamina C, están correla-cionados con la aparición del cáncer gástrico ^46-48. Sin embargo, las frutas contienen otras sustancias junto con las mencionadas, que pueden ser, por sí mismas, relevantes en la prevención del cáncer. Recientemente, varios estudios han encontrado que el consumo de vegetales del género Allium, especialmente el ajo, disminuyen el riesgo de cáncer gástrico ^{49, 50}. Pero, el consumo de alimentos salados, ahumados, picantes y aquellos que contienen nitrosaminas esta asociado a un mayor riesgo de padecer ese cáncer ^{42,44,45,51-53}. Algunos autores sostienen la hipótesis de que los compuestos N-nitrosos, especialmente las nitrosaminas formadas endógena, promueven la carcinogénesis gástrica, mientras que algunos antioxidantes, p.e. el ácido ascórbico, pueden bloquear la preparación de esos compuestos ^43,54. Además, los antioxidantes podrían frenar o hacer retroceder las lesiones precancerosas, y evitar que se desarrolle el cáncer gástrico, al reaccionar con los radicales libres o agentes oxidantes. Sin embargo, es necesaria mayor investigación, para precisar las funciones de los antioxidantes en el complejo proceso carcinogénico¹².
 

Nivel socioeconómico

Se ha demostrado que la mortalidad por cáncer gástrico está estrechamente relacionada con las condiciones socioeconómicas en los primeros años de la vida ⁵⁵. Esta conclusión es consistente con la mayor prevalencia de infección con H. pylori, en la niñez de poblaciones pobres.
 

Prevención del cáncer gástrico

El cáncer gástrico tiene un mal pronóstico, en especial porque la mayoría de los casos se diagnostican en estadíos avanzados, cuando la probabilidad de curarse es muy baja. La prevención primaria de este cáncer debe tener en cuenta la promoción del consumo de frutas y verduras frescas, la reducción del consumo de alimentos picantes, salados e irritantes y, en determinados sujetos, la erradicación de H. pylori.

La administración suplementaria de micronutrientes (quimioprevención), para prevenir el cáncer gástrico y otros cánceres, ha sido contradictoria y muy cuestionada ^{56 - 60}.

Algunas correlaciones encontradas con la suplementación de antioxidantes, han sido menores que con alimentos, aunque parece que la vitamina C y los beta-carotenos podrían tener algún impacto ^61-63.

En las poblaciones y grupos de alto riesgo deben tomarse medidas audaces, de salud pública, por medio de una "intervención social", promoviendo y facilitando la disponibilidad y consumo de frutas y verduras ricas en antioxidantes, desde la infancia. Además, hay evidencia de que mejorando el almacenaje y el transporte de los alimentos, se mantendrán mejor su "frescura" y el contenido de antioxidantes, contribuyendo al efecto protector ⁴⁴. En poblaciones tropicales con altas tasas de cáncer gástrico, sería fácil promover la producción y consumo de frutas y verduras ricas en vitaminas antioxidantes (mangos, cítricos, papayas, pejibaye, ayotes, piñas, etc), porque tal tipo de alimentos se produce con facilidad en esas áreas. Estas intervenciones tendrían ventajas adicionales y podrían ser beneficiosas, no solo para la prevención de varios cánceres, sino también para disminuir el riesgo de enfermedades cardíacas, diabetes y las relacionadas con el sobrepeso.

También se ha propuesto la erradicación masiva de H. pylori para prevenir el cáncer gástrico ⁶⁴. Sin embargo, aunque combinar antibióticos es una buena solución para tratar las patologías gástricas en algunos individuos infectados por H. pylori, ello no representa una solución definitiva. La erradicación masiva de H. pylori para prevenir el cáncer gástrico ⁶⁵, es cuestionada por el alto costo, el riesgo de generar cepas resistentes a los antibióticos y por no ofrecer garantías de erradicación definitiva ^66,67. Además, no ha sido bien valorado el impacto de la erradicación en las lesiones precancerosas, y es difícil predecir cuántos cánceres se evitarían si se erradica H. pylori ^25,68,69. Un buen medio preventivo podría ser la vacunación, que es la práctica médica más efectiva para controlar una infección en la escala global. En todo caso, todavía no se ha aprobado una vacuna, para los humanos, contra esa bacteria ⁷⁰. Mientras aparece una vacuna adecuada, se han elaborado criterios que establecen, según las diferentes poblaciones, cuáles son los sujetos que deben recibir tratamiento ^61,71-75. Además, los recientes aportes de El-Omar y colaboradores ( 2000 y 2001), en relación con los polimorfismos genéticos del hospedero con mayor riesgo de desarrollar cáncer, podrían orientar aún más sobre los sujetos infectados que deberían recibir tratamiento contra la bacteria ^31,41.

Es importante considerar que para prevenir el cáncer gástrico, posiblemente no será suficiente eliminar un sólo factor de riesgo, porque el cáncer gástrico ocurre a través de un proceso multifactorial y con diferentes estadios. Para elaborar e implementar un programa de prevención, será necesaria la participación de un grupo multidisciplinario de científicos y clínicos que enfrenten el problema de una forma integral.
 

Detección temprana

Los programas de detección se basan en el supuesto de que el cáncer temprano (aquel que está circunscrito a la mucosa y submucosa), si no se trata, puede progresar a cáncer avanzado, y luego a la muerte del paciente.

En Japón, donde el cáncer gástrico es un problema importante de salud pública, se han implantado programas masivos de detección temprana, por medio de fotofluorografía. Los pacientes sospechosos de presentar una lesión cancerosa detectados por Rayos X, se someten a una gastroscopía y biopsia. Los casos con cáncer se someten a una cirugía. Esos programas han tenido un éxito reconocido ahí ^76-78, pero, se ha cuestionado la baja especificidad del método y su costo-efectividad. Es un proceso caro porque requiere de un grupo de médicos y técnicos especializados y de equipos de alta tecnología ^79-81. Además, ese sistema debe ser adaptado a las circunstancias socioeconómicas y culturales de los países o grupos donde se trata de instalar ⁸². Es importante hacer énfasis en la necesidad de que los programas de detección sean económicos, simples y efectivos ⁸³, especialmente para países pobres, con altas tasas de cáncer gástrico. Algunos han cuestionado si todos los cánceres tempranos finalizan en cáncer invasor ⁸⁴, por lo cual es importante determinar el impacto de los programas de detección en las tasas de mortalidad por este tipo de cáncer.

Hace poco tiempo, se introdujo en Japón la prueba de pepsinógenos séricos, se basa en que los niveles de pepsinógenos I y II (PG I y PG II) en suero reflejan el estadofuncional y morfológico de la mucosa gástrica ^85,86. Varios estudios muestran que valores bajos de la razón PGI/PG II significan alto riesgo de gastritis crónica atrófica y cáncer gástrico, y la determinación de estos niveles puede ser usada como un método de tamizaje para esas patologías^87-91. El sistema tiene muchas ventajas, porque es sencillo y barato, aunque antes de usarlo masivamente, se deben determinar, en la población donde se va a emplear, los puntos de corte (cut off ) de los niveles séricos de PGs I y II, que discriminan las diferentes lesiones precancerosas y cáncer. Después sería necesario evaluar el impacto del programa que usa estos marcadores, en las tasas de mortalidad por cáncer gástrico. Se ha demostrado que la sensibilidad de la detección masiva se incrementa cuando se combinan la determinación de los niveles de PGs séricos con la serie gastroduodenal de doble contraste ⁸⁰. Muchas personas participarían con mayor interés, en los programas de detección, si los resultados de una prueba de sangre indican que son sujetos de alto riesgo de cáncer gástrico ⁹². La identificación de grupos de alto riesgo, por la historia familiar marcadores biológicos, podría disminuir el costo y mejorar la efectividad del método de detección de cáncer gástrico.

En Táchira, Venezuela, se encontró que la detección temprana de cáncer gástrico, de acuerdo con el modelo japonés tradicional, tuvo un efecto protector y disminuyó la mortalidad por cáncer gástrico, en el grupo tamizado ^93-94.

Costa Rica es uno de los países con mayores tasas de inicidencia y mortalidad por cáncer gástrico. En el período 1995-2000, se llevó a cabo un programa piloto de detección temprana, en una muestra de alto riesgo (Hospital Max Peralta), con la colaboración de Japón ⁹⁵. Actualmente, nuestro equipo está llevando a cabo un estudio epidemiológico basado en la información generada por ese programa. También se está evaluando el costo-efectividad del mismo, con el fin de elaborar alternativas para mejorarlo e investigamos marcadores de lesiones gástricas precancerosas y cáncer (pepsinógenos séricos I y II) y factores genéticos (polimorfismos de interleucinas), así como las diferentes cepas de H. pylori en la población costarricense (Hospital Max Peralta, Hospital Calderón Guardia). Se trata de encontrar marcadores biológicos para identificar a los sujetos y grupos con mayor riesgo de cáncer gástrico en el país, y determinar el método más adecuado para darles seguimiento o para tratarlos. El objetivo final es encontrar un sistema de detección adecuado al contexto socioeconómico y cultural de Costa Rica, con el fin de disminuir significativamente la mortalidad por ese tumor.
 

Agradecimientos

Agradezco a los Drs. J. Jaramillo, C. A. Páez, C. Une, L. Lang y F. García, la revisión del artículo, y el apoyo de la Vicerrectoría de Investigación de la Universidad de Costa Rica, al Programa Epidemiología de Cáncer.

Abstract

Gastric cancer is one of the tumors with higher worldwide mortality. Although the incidence rate has been declining, it is still a major public health problem still. Epidemiological information and knowledge about this cancer is abundant. This is an up to date review about commonly accepted risk factors: Helicobacter pylori infection, diet, genetic predisposition and socioeconomic status. We also stress the new questions and challenges that recent discoveries about this pathology entail. The ways to tackle this cancer are discussed using X rays and biological markers such as serum pepsinogens in high risk groups or populations.
 

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1 Instituto de Investigaciones en Salud (INISA). Universidad de Costa Rica

Correspondencia: Rafaela Sierra. Instituto de Investigaciones en Salud
(INISA). Universidad de Costa Rica. e-mail: rsierra@cariari.ucr.ac.cr Fax: (506) 207-51-30